干细胞治疗眼疾已有上市，呵护“睛”彩“视”界| 全国爱眼日

2021年6月6日是第26个全国“爱眼日”。根据2019年世界卫生组织发布的首份《世界视力报告》，目前全球有超过22亿人视力受损或失明，其中有超过10亿人是因近视、远视、青光眼和白内障等问题未得到必要的治疗所导致。随着全球视力受损或失明人群的增加，临床医生正在接受导致失明的这类难治性疾病的挑战，眼科保健以及眼疾的治疗也成为了研究热点。

近年来，干细胞已被应用到眼疾治疗的临床研究中，并相继取得成功。2015年。欧盟批准干细胞疗法Holoclar®用于治疗因物理或化学因素所致眼部灼伤导致的中度至重度角膜缘干细胞缺乏症。随着临床研究的不断开展，干细胞在青光眼、角膜病以及黄斑变性等领域陆续有成功案例的报道。

青光眼是继白内障的全球第二大导致失明的疾病，到 2020 年影响了约 7960 万人 。大多数白内障患者可以通过手术复明，而青光眼目前几乎没有完全治愈的可能。

青光眼是视网膜神经节细胞 (RGC) 和视神经的选择性、进行性和不可逆性退化导致的一种神经退行性疾病[1]。RGC 作为唯一的输出神经元，将检测到的光信息从视网膜传送到视网膜受体区域，而这是形成视觉的关键。

图片来自视觉中国

青光眼的难治性在于其隐蔽性：当发病已经开始并且已经损伤了神经细胞时，症状几乎是不可察觉的 [1]。当患者意识到视力受损时，神经功能已经受损，而就如中枢系统中的神经元，RGC没有再生能力，因此RGC 的死亡或功能障碍最终会导致不可逆转的失明[1]。而干细胞的自我更新和诱导分化能力，吸引了研究人员的注意。

发表在《Neurology》杂志的一篇研究发现，间充质干细胞拥有产生神经营养因子的能力，如脑源性神经营养因子 (BDNF) 和睫状神经营养因子 (CNTF)，并且与对照组相比，接受间充质干细胞治疗的疾病动物模型青光眼发病 1 个月后细胞死亡减少 28% [2]。

另外一项二期临床试验中，98名视觉通路硬化症患者接受静脉注射间充质干细胞治疗，并在视觉功能、生理和结构方面得到改善，没有明显不良反应。治疗后视力和对比敏感度的改善伴随着视觉诱发反应潜伏期的减少、视觉诱发反应幅度的增加和视神经面积的增加[3]。 

（图片来自参考文献3）

还有研究发现，间充质干细胞分泌的外泌体能够促进了 RGC 的存活和轴突再生，同时部分地防止了 RGC 轴突丢失和 RGC 功能障碍[4]。

（图片来自参考文献4）

角膜是眼睛的透明部分，有助于将光线传递到视网膜。角膜的透明度对于最佳视力至关重要。然而，基因缺陷 （例如无虹膜）、眼部干燥和外伤（例如热烧伤和化学烧伤） 损害角膜的透明度和完整性，导致视觉缺陷，包括失明。影响上皮和基质的角膜损伤可能导致角膜瘢痕形成， 结膜形成、新生血管形成、角膜缘干细胞缺乏，有时甚至完全失明[5]。双侧失明占全球失明总数的 12%，角膜移植仍然是大多数终末期角膜疾病唯一的治疗方式。然而，供体角膜的全球短缺、移植排斥的潜在风险以及长期使用免疫抑制药物引起的严重副作用等因素都在阻碍患者重获光明。

近期发表在《cells》杂志的一篇研究表明，脐带间充质干细胞在体外通过刺激角膜上皮细胞的增殖来促进受损角膜上皮的修复。它们可以作为潜在的非眼部干细胞来源，用于治疗损伤引起的双侧角膜疾病[6]。

（图片来自参考文献6）

圆锥角膜是以角膜扩张、中央变薄向前突出，呈圆锥形为特征的一种眼病。它常造成高度不规则近视散光，晚期会出现急性角膜水肿，形成瘢痕，视力显著下降。最近发表在《frontiers in Medicine》杂志的一篇文章系统性的报道了利用间充质干细胞治疗晚期圆锥角膜患者的为期三年的临床试验数据。14 名患者被纳入研究，首次证明了晚期圆锥角膜角膜基质再生手术的可行性，也证实了注射间充质干细胞区域出现了新的胶原蛋白，这有助于修复角膜营养不良和疤痕，也可以增加角膜的厚度。并且经过 3 年的随访，没有患者出现炎症、排斥反应或任何疤痕或混浊迹象 [7]。

（图片来自参考文献7）

年龄相关性黄斑变性 (AMD) 也是失明的主要原因，视网膜色素上皮 (RPE)细胞的功能障碍和损失是疾病进展的核心。目前的治疗方法依赖于血管生成抑制剂或自体 RPE-Bruch 复合物的间接移植（视网膜易位手术）。然而，前者治疗只能抑制疾病，需要长期重复给药，后者虽然恢复了黄斑解剖结构，但不能防止疾病复发，并且这些治疗方法仅适用于渗出性或“湿性”的 AMD，而以视网膜上皮色素细胞丢失和进行性神经视网膜细胞功能障碍为特征的萎缩性“干性”AMD还没有治疗方法。

发表在《nature biotechnology》杂志的一篇论文，研究人员在一期临床试验中开发了一种治疗性的、生物相容的 胚胎干细胞来源的视网膜色素上皮细胞单层涂层合成膜（被称为“贴片”），用于移植湿性和早期干性 AMD。研究人员使用专门设计的显微外科工具将贴片放入两名严重渗出性 AMD 患者的一只眼睛的视网膜下间隙。通过生物显微镜和光学相干断层扫描发现 RPE 贴片的成功递送和存活，并且在 12 个月内，两名患者的视力分别提高了 29 和 21 个字母[8]。

（图片来自参考文献8）

小结

眼睛是我们观察世界，探索美好事物的窗口。随着电子产品使用时间的增多和学习及工作的繁重，普遍存在用眼过度的问题。因此，了解更多的眼科知识并定期进行检查刻不容缓。对于一些传统疗法难以攻克的眼疾，基于干细胞的再生医学提供了新思路。而越来越多的研究表明，干细胞有望给眼部疾病患者带来光明的未来。

参考文献：

1.Quigley, H.A. Glaucoma. Lancet 2011, 377, 1367–1377. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(10)61423-7

2.Y. Li, J. Chen, X. G. Chen et al., “Human marrow stromal cell therapy for stroke in rat: neurotrophins and functional recovery,” Neurology, vol. 59, no. 4, pp. 514–523, 2002. https://doi.org/10.1212/WNL.59.4.514

3. Connick P, Kolappan M, Crawley C, Webber DJ, Patani R, Michell AW, Du MQ, Luan SL, Altmann DR, Thompson AJ, Compston A, Scott MA, Miller DH, Chandran S. Autologous mesenchymal stem cells for the treatment of secondary progressive multiple sclerosis: an open-label phase 2a proof-of-concept study. https://doi.org/10.1016/S1474-4422(11)70305-2

4. Mead B, Tomarev S. Bone Marrow-Derived Mesenchymal Stem Cells-Derived Exosomes Promote Survival of Retinal Ganglion Cells Through miRNA-Dependent Mechanisms. Stem Cells Transl Med. 2017 Apr;6(4):1273-1285. https://doi.org/10.1002/sctm.16-0428

5. Vaidyanathan, U.; Hopping, G.C.; Liu, H.Y.; Somani, A.N.; Ronquillo, Y.C.; Hoopes, P.C.; Moshirfar, M. Persistent Corneal Epithelial Defects: A Review Article. Med. Hypothesis Discov. Innov. Ophthalmol. 2019, 8, 163–176. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31598519/

6. Kacham S, Bhure TS, Eswaramoorthy SD, Naik G, Rath SN, Parcha SR, Basu S, Sangwan VS, Shukla S. Human Umbilical Cord-Derived Mesenchymal Stem Cells Promote Corneal Epithelial Repair In Vitro. Cells. 2021 May 19;10(5):1254. https://doi.org/10.3390/cells10051254

7. El Zarif M, Alió JL, Alió Del Barrio JL, De Miguel MP, Abdul Jawad K, Makdissy N. Corneal Stromal Regeneration: A Review of Human Clinical Studies in Keratoconus Treatment. Front Med (Lausanne). 2021 Feb 23;8:650724. doi: 10.3389/fmed.2021.650724. PMID: 33708786; PMCID: PMC7940685. https://doi.org/10.3389/fmed.2021.650724

8. da Cruz L, Fynes K, Georgiadis O, Kerby J, Luo YH, Ahmado A, Vernon A, Daniels JT, Nommiste B, Hasan SM, Gooljar SB, Carr AF, Vugler A, Ramsden CM, Bictash M, Fenster M, Steer J, Harbinson T, Wilbrey A, Tufail A, Feng G, Whitlock M, Robson AG, Holder GE, Sagoo MS, Loudon PT, Whiting P, Coffey PJ. Phase 1 clinical study of an embryonic stem cell-derived retinal pigment epithelium patch in age-related macular degeneration. Nat Biotechnol. 2018 Apr;36(4):328-337. doi: 10.1038/nbt.4114. Epub 2018 Mar 19. PMID: 29553577. https://doi.org/10.1038/nbt.4114