最新综述：间充质干细胞治疗免疫与炎症性疾病的流行度持续上升

目前，许多类型的自身免疫性疾病，包括类风湿关节炎、多发性硬化症、角膜移植排斥和Ⅰ型糖尿病等，均为免疫介导的炎症，以往主要采用单一或联合免疫抑制疗法，但是这些疗法的治疗功效有限，有许多病人得不到有效控制或病情容易复发。越来越多的科学家在这类疾病的治疗研究中采用了间充质干细胞，并取得了显著效果。

近期，《干细胞转化医学》（Stem Cell Translation Medicine）杂志发文阐述[1]，间充质干细胞移植治疗免疫和炎症性疾病的应用程度持续上升，并总结了这一领域的临床发展现状。

目前，间充质干细胞对淋巴样细胞和髓样细胞的免疫调节特性已经得到了很好的证明(如图1)。CD4阳性T淋巴细胞是协调整体免疫反应的关键白细胞群。大量报道表明，间充质干细胞主要通过旁分泌因子（如TGF-β、NO等）将这些适应性细胞从以效应性T细胞为主的炎症环境调节到富含Treg的微环境。间充质干细胞还被认为可以抑制巨噬细胞的激活和/或诱导分化为另一种M2表型，这对炎症的消除至关重要。

图1    图片来自文献[1]

截至2021年3月，在美国国立卫生研究院临床试验数据库(https://ClinicalTrials.gov)注册的关于免疫和炎症性疾病的间质干细胞疗法约有1,000项临床试验，其中491项试验(47.1%)用于免疫/炎症介导的疾病(如图2)。其中涉及免疫调节功能的间充质干细胞治疗试验的主要适应症包括移植物排斥反应(n=93)、自身免疫性疾病(n=129)和伴有炎症成分的非免疫性疾病(n=269)。

图2   图片来自文献[1]

从这些临床试验中可以看出，最常用的来源是骨髓间充质干细胞(BMMSCs)（35.8%）和脂肪间充质干细胞(AdMSCs)（16.9%）以及围产组织来源间充质干细胞。首次有使用胚胎干细胞来源的间充质干细胞(ESC-MSCs；n=2)和诱导多能干细胞来源的间充质干细胞(IPSC-MSCs；n=2)以及包括提取的外泌体或条件培养液的间充质干细胞衍生产品的试验(n=16)。一个非常明显的新趋势是，使用异体间充质干细胞的比例在增加，分别为61.6%和27.8%。

图片来自文献[1]

间充质干细胞治疗免疫相关疾病的第一份病例报告是在2004年，针对1例儿童白血病患者，这名患者在异基因造血干细胞移植后进展为类固醇耐药性严重急性移植物抗宿主病(GVHD) [2]。这一成功的病例报告引发了两项针对GVHD的大规模试验，并迅速引起了人们对使用间充质干细胞治疗实体器官移植排斥反应的兴趣。

许多临床前研究证实了使用间充质干细胞改善造血干细胞的植入。间充质干细胞通过表达 IDO 和 PD-L1 来应对炎症性细胞因子（如 IFN-γ、TNF-α和 IL-1+），所有这些炎症细胞因子在 GVHD 患者中均升高。这也是间充质干细胞治疗GVHD的重要机制。

现如今，间充质干细胞在免疫炎症性疾病领域的应用，已经从GVHD拓展到各种自身免疫性疾病。据统计，已发表的26篇论文描述了29项针对各种自身免疫性疾病的间充质干细胞试验的结果。取得令人鼓舞的结果，比如间充质干细胞促进肛周瘘管的愈合；减少溃疡性结肠炎患者的粘膜炎症等等。

除了间充质干细胞移植，科学家们还利用间充质干细胞衍生产品治疗免疫相关性疾病。研究表明，间充质干细胞本身在给药后可能会迅速凋亡，此后它免疫调节作用的发挥依赖于其分泌的旁分泌因子，旁分泌因子在间充质干细胞的免疫调节作用中起着重要作用。因此越来越多研究把目光转向了间充质干细胞衍生产品。

研究已发现间充质干细胞衍生的无细胞产品对免疫和炎症性疾病同样有显著疗效。动物试验结果显示，间充质干细胞衍生产品对GVHD和许多自身免疫性疾病是有效的[3]。

间充质干细胞治疗免疫和炎症性疾病正受到广泛关注，其临床适应症不断扩大，从移植物排斥反应、自身免疫性疾病和骨关节炎，到包括新冠肺炎在内的炎症性肝脏和肺部疾病。同时，间充质干细胞细胞外泌体等新产品也取得令人兴奋的进展。随着研究的进一步深入，间充质干细胞的发展方向将能够更加个体化，有针对性，疗效也会更好。

参考文献：

[1] Wang LT, Liu KJ, Sytwu HK, Yen ML, Yen BL. Advances in mesenchymal stem cell therapy for immune and inflammatory diseases: Use of cell-free products and human pluripotent stem cell-derived mesenchymal stem cells. Stem Cells Transl Med. 2021 May 19.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34008922/

[2] Le Blanc K, Rasmusson I, Sundberg B, Götherström C, Hassan M, Uzunel M, Ringdén O. Treatment of severe acute graft-versus-host disease with third party haploidentical mesenchymal stem cells. Lancet. 2004 May 1;363(9419):1439-41.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15121408/

[3] Gomzikova MO, James V, Rizvanov AA. Therapeutic Application of Mesenchymal Stem Cells Derived Extracellular Vesicles for Immunomodulation. Front Immunol. 2019 Nov 15;10:2663.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31849929/