已有干细胞疗法上市！关爱“粘宝宝”，干细胞在行动

‘粘宝宝’是对粘多糖贮积症孩子的爱称，他们大多“长不大，活不长”。每年的5月15日是“国际粘多糖关爱日”，以提醒我们温暖并鼓励那些粘多糖贮积症患者，更为了缅怀那些过早消逝的生命。

近年来，干细胞技术的发展，给粘多糖贮积症的治疗带来了新的选择和思路。2012年美国FDA批准了Athersys公司研发的间充质干细胞疗法MultiStem®用于治疗I型粘多糖贮积症（MPS-I）。当前，越来越多的干细胞治疗粘多糖贮积症的研究正在开展当中，以期为这种疾病的治疗带来更大的突破。

图片来自Athersys公司官网

  粘多糖是一种长链复合糖分子，可与蛋白质相连形成蛋白多糖，而蛋白多糖又是结缔组织基质、线粒体、细胞膜等的重要组成成分, 可沉积于机体的任何部分。

粘多糖贮积症是由于人体细胞的溶酶体内降解粘多糖的水解酶发生突变导致其活性丧失，粘多糖不能被降解代谢，最终贮积在体内而发生的疾病，包括骨骼、神经、肝、脾、血管、心脏瓣膜、淋巴结、骨髓、皮肤、角膜等，引起体格发育畸形、智力障碍和脏器功能损害等。因为出生后不久便出现症状并迅速发展，大多数粘多糖贮积症患者在生命的最初十年内死亡【1】。

根据临床表现和影像学表现的不同，将粘多糖贮积症（MPS）分为7个类型，其中粘多糖贮积症Ⅰ、Ⅳ型最为常见且较具特征性，而尤以Ⅰ型最典型，为粘多糖贮积症的原型。I型MPS患者体内会出现大量硫酸乙酰肝素（HS）和硫酸皮肤素（DS）的积累【3】。临床表现包括神经认知，骨科，心脏和肺部症状。由于这些表现，未经治疗的MPS I型患者的中位生存年龄为6.8岁【1,3】。

目前的治疗方法有酶替代疗法（ERT）和造血干细胞移植（HSCT）。酶替代疗法即在静脉内注射患者缺乏的重组粘多糖水解酶，但该酶在血液中半衰期很短，并且不能透过血脑屏障。而造血干细胞移植后能够一直补充患者所缺乏的酶，并且分化后能够透过血脑屏障在中枢神经系统中发挥作用。自1981年首次在MPS患者中尝试造血干细胞移植以来【2】，粘多糖贮积症中的干细胞疗法在不断发展。截至2018年，已有1,000多名MPS患者接受HSCT作为其疾病的治疗选择。

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造血干细胞疗法已被证明能够延长粘多糖贮积症患者的寿命并改善临床参数【4,5】。在2015年，研究人员报道了217例成功移植造血干细胞的MPS-I型患者的回顾性分析【6】。成功进行干细胞治疗后，MPS-I型患者的临床病程得到显着改善，预期寿命显著增加，在本研究中生存期长达23年。而且本篇研究发现，患者进行干细胞治疗的年龄和酶水平对治疗预后和组织的损伤情况至关重要。因此，通过新生儿筛查在疾病早期识别MPS并及时进行干细胞移植是最有效的治疗方法。

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与造血干细胞（HSC）相比，间充质干细胞（MSC）具有更强的自我更新和多项分化潜能，可以分化为成骨细胞，软骨细胞，脂肪细胞，成纤维细胞等间充质谱系细胞【7】 。

这些间充质谱系细胞中有许多在MPS患者中显示出明显的粘多糖累积。因此，间充质干细胞具有分化为受MPS影响的许多细胞类型的能力，并有可能被用于替代MPS患者中的非功能性细胞群。发表在《Molecular Genetics and Metabolism》的一篇研究显示，间充质干细胞产生MPS I，II，IIIA，IVA，VI和VII缺乏酶的能力远高于造血干细胞。并且过表达MPS I，IIIA，IV和VII缺乏酶并不影响间充质干细胞继续分化为骨、脂肪和神经相关细胞的能力【8】。

发表在《Stem Cells》杂志上的一篇研究中，研究人员将人的间充质干细胞注入MPS VII模型小鼠体内，发现小鼠角膜混浊明显减少，并且角膜中贮积的粘多糖的含量以及溶酶体大小都明显降低【9】。

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同时，多项临床研究已经证明间充质干细胞分泌的胞外囊泡在疾病治疗中的安全性和有效性。最近发表在《Stem Cell Research & Therapy》杂志中的一篇研究发现，间充质干细胞分泌的胞外囊泡能够携带具有高活性的粘多糖水解酶。传统酶替代疗法（ERT）需借助细胞膜上的M6P受体将粘多糖水解酶带入细胞内发挥作用。而细胞外囊泡能够直接与细胞膜融合，在缺乏M6P受体的情况下也能够让粘多糖水解酶进入靶细胞，并且可以只注入胞外囊泡而不需要注入间充质干细胞，因此可以作为无血管组织的治疗方案【10】。

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越来越多的研究结果向人们展示，干细胞治疗粘多糖贮积症前景巨大。未来，希望新生儿筛查能够完全普及，对粘多糖贮积症及早发现并进行治疗，也相信干细胞疗法会为“粘宝宝”们带来生命的曙光。

参考文献：

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2.Hobbs JR, Hugh-Jones K, Barrett AJ, Byrom N, Chambers D, Henry K, James DC, Lucas CF,

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3.Rodgers NJ, Kaizer AM, Miller WP, Rudser KD, Orchard PJ, Braunlin EA, Mortality after

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5.Boelens JJ, van Hasselt PM, Neurodevelopmental Outcome after Hematopoietic Cell

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6.Aldenhoven M, Wynn RF, Orchard PJ, O’Meara A, Veys P, Fischer A, Valayannopoulos V, NevenB, Rovelli A, Prasad VK, Tolar J, Allewelt H, Jones SA, Parini R, Renard M, Bordon V,

Wulffraat NM, de Koning TJ, Shapiro EG, Kurtzberg J, Boelens JJ, Long-term outcome of Hurler

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7. Y. Jiang, B.N. Jahagirdar, R.L. Reinhardt, R.E. Schwartz, C.D. Keene, X.R. Ortiz-Gonzalez,

M. Reyes, T. Lenvik, T. Lund, M. Blackstad, J. Du, S. Aldrich, A. Lisberg, W.C. Low, D.A.

Largaespada, C.M. Verfaillie, Pluripotency of mesenchymal stem cells derived from

adult marrow, Nature 418 (2002) 41–49. https://doi.org/10.1038/nature00870

8. Jackson M, Derrick Roberts A, Martin E, Rout-Pitt N, Gronthos S, Byers S. Mucopolysaccharidosis enzyme production by bone marrow and dental pulp derived human mesenchymal stem cells. Mol Genet Metab. 2015 Apr;114(4):584-93. https://doi.org/10.1016/j.ymgme.2015.02.001

9. Coulson-Thomas VJ, Caterson B, Kao WW. Transplantation of human umbilical mesenchymal stem cells cures the corneal defects of mucopolysaccharidosis VII mice. Stem Cells. 2013 Oct;31(10):2116-26. https://doi.org/10.1002/stem.1481

10. Flanagan M, Pathak I, Gan Q, Winter L, Emnet R, Akel S, Montaño AM. Umbilical mesenchymal stem cell-derived extracellular vesicles as enzyme delivery vehicle to treat Morquio A fibroblasts. Stem Cell Res Ther. 2021 May 6;12(1):276. https://doi.org/10.1186/s13287-021-02355-0