《科学》重大突破：免疫细胞治疗实体瘤，“多弹头导弹”只杀癌细胞

我们都知道，免疫细胞通过癌细胞上的标记物来识别出癌症。但是，有些标记物既出现在癌细胞上，也出现在正常细胞上。那么，能不能有一种免疫细胞疗法，既能识别癌细胞和正常细胞共有的标记物，但是它只会杀死癌细胞，而不会伤害正常的细胞？

近期，发表在《科学》杂志上的研究告诉我们，这是有可能的。

这篇研究公布了CAR-T细胞疗法治疗实体瘤的新进展，研究人员通过新技术对T细胞进行改造，可以使得CAR-T细胞仅杀死癌细胞，而不会杀死与癌细胞具有相同标记蛋白的正常细胞，这有望解决CAR-T细胞疗法应用于实体瘤的一大难题，为其未来应用于乳腺癌、卵巢癌等实体瘤的治疗开辟新道路[1]。

CAR-T细胞疗法在血液系统相关的恶性肿瘤中大展身手，但是在实体瘤上的应用却不尽人意，这是因为实体肿瘤细胞会营造属于自己的肿瘤微环境，防止CAR-T细胞直接攻击到自己。

此外，像乳腺癌、卵巢癌之类的实体瘤，这些肿瘤表面上的许多抗原也存在于正常组织中，导致CAR-T细胞不能很好地区分两者，作战过程中常不分青红皂白就将癌细胞和正常组织一锅端，所以针对这些癌症的CAR-T细胞疗法此前一直疗效不佳，患者治疗后不良反应较大，甚至死亡。

然而，在《科学》杂志刊登的这项研究中，研究人员声称这些难题都有望得到解决。美国和芬兰两国合作的这项研究开发了一种能精准识别HER2细胞蛋白标志物的CAR-T细胞疗法，此技术能使得CAR-T细胞只杀死癌细胞，而不会伤害到正常细胞，从而提升了CAR-T细胞疗法临床应用的安全性。

图片来自文献[1]

图为两步正反馈通路消灭癌细胞具体机制

HER2（人表皮生长因子受体-2）是乳腺癌、卵巢癌等实体肿瘤的特异蛋白标志物，由于基因扩增，HER2表达也在肿瘤中倍增，其大量存在于肿瘤细胞表面。此研究基于HER2的这一特点设计了一个两步正反馈调节机制，让T细胞根据HER2的表达程度来区分靶标，从而消灭高表达HER2的癌细胞，而不伤害低表达HER2的正常细胞。

目前研究团队正在进一步改进该技术，以将其应用于治疗卵巢癌等实体肿瘤。这一新技术就像“多弹头导弹”，能精准消灭敌人，癌细胞很难对其产生抗药性。

在CAR-T细胞治疗血液肿瘤取得重大突破后，人们对其治疗实体肿瘤也充满了期待。事实上，近年来，CAR-T细胞治疗实体肿瘤在不断克服难题，取得进展。

https://stm.sciencemag.org/content/13/586/eabb5191

在我国，清华大学的研究团队在2021年3月24号在《科学》子刊发表了CAR-T细胞治疗实体瘤的新结果[2]。设计并构建了一种新型嵌合受体——STAR，也叫做合成T细胞受体抗原受体（Synthetic T cell receptor and Antigen Receptor）。相比传统的CAR-T细胞，这种新型嵌合STAR受体T细胞在多种实体肿瘤模型中的效果更优，有望成为治疗实体肿瘤的新希望。

今年2月18日，国际学术期刊《英国医药杂志》旗下《癌症免疫治疗杂志》报道了国际首个自分泌PD-1抗体CAR-T细胞联合疗法治疗一名晚期难治性卵巢癌患者[3]，得到显著成效：患者无进展生存5个月，生存达17个月。这也是我国研究团队取得的成果。

目前，在癌症的免疫疗法中，CAR-T细胞疗法已成为科学界的焦点，其通过激活患者自身免疫系统中的细胞攻击癌细胞，从而达到治疗癌症的效果。

科学家们从患者体内提取T淋巴细胞进行基因改造，再使用病毒载体将嵌合抗原受体（CAR）转运到细胞中，从而帮助T细胞更好地识别和杀死癌细胞。消灭癌细胞的冲锋战场上，当抗原受体细胞识别出特定的表面结构时，它们便开始扩增并杀死指定的靶细胞。

那么CAR-T细胞疗法治疗实体瘤离我们还有多远，多久才能应用到患者身上呢？其实，在科学家们的不懈推进之下，已经陆续有相关成功案例出现。

诚然，目前CAR-T细胞疗法应用于实体瘤治疗还有诸多不足，但值得高兴的是，随着相关临床试验的开展，好消息一个接一个，战胜病魔的患者也越来越多。相信在不久的将来，CAR-T细胞疗法定能在实体瘤治疗领域不断突破，造福大众。

参考文献：

[1]Hernandez-Lopez, R. A., Yu, W., Cabral,K., Creasey, O., Del Pilar Lopez Pazmino, M., Tonai, Y., De Guzman, A., Mäkelä,A., Saksela, K., Gartner, Z. J., Lim, W. A., & 15, *. (2021). T cellcircuits that sense antigen density with an ultrasensitive threshold. BioRxiv,March, 2021.01.21.427654. 

[2]ChimericSTAR receptors using TCR machinery mediate robust responses against solid tumors

[3]αPD-1-mesoCAR-T cellspartially inhibit the growth of advanced/refractory ovarian cancer in a patientalong with daily apatinib