行业| 重症下肢缺血尚无治愈药物 细胞疗法或填补缺口

“人老先老腿”，这是一句俗话，然而并不是所有的腿部毛病都是自然衰老所导致。有一种疾病叫做下肢缺血，是一种外周动脉疾病，轻症表现为下肢酸、胀、痛，而重症下肢缺血（CLI）未经治疗甚至可能导致特定的肢体截肢。目前，重症下肢缺血在国内尚无可治愈药物。

重症下肢缺血通常会出现一系列症状，包括静息痛、溃疡不愈合和坏疽性组织坏死；还与心血管疾病引起的心肌梗塞、中风和死亡风险增加相关，给患者及其家庭以及社会医疗带来沉重的负担。

患者的治疗选择通常限于手术动脉重建、血管内治疗或截肢。对于有严重并发症、脓毒症/肢体坏疽的患者或不能行走的患者，不建议进行外科血运重建[1]。因此，在没有治疗选择的情况下，基于细胞的疗法成为了防止截肢的最后手段。

据报道，在西方发达国家，每年每100万人中约有500至1000例新发病例[1]。随着人口老龄化，加上长期吸烟、II型糖尿病、肥胖和久坐不动等生活方式，患病风险预计将增加（几乎翻倍）[2]。

在我国，据Sage Group分析，2017年在4200-6000万外周动脉疾病患者中，有560-630万人患有重症下肢缺血[3]。由此推测，2020年，我国重症下肢缺血患者人数可达782万。根据研究估计[4]，25%的重症下肢缺血确诊患者在一年内死亡，30%的患者将接受截肢。

重症下肢缺血的治疗目标是最小化其他重大心脑血管意外事件的发生风险，缓解疼痛，促进愈合，保留肢体功能。目前临床手段有药物治疗、传统手术治疗、血管腔内治疗等。

外科手术或血管内手术治疗的目的是血管重建以及改善下肢的灌注。尽管技术上取得了进步，但是由于手术风险高以及血管介入不良，仍有超过30%的患者不满足血运重建的要求。

肢体缺血的其他治疗方案包括药物治疗，如降脂、抗血小板和抗高血压治疗，或非药物治疗，如恢复灌注和局部伤口护理。药物保守治疗对于患者来说是一种基础的治疗。

然而，尚无药物可有效降低重症下肢缺血患者的截肢率[5]。对于这些病人来说，最后的手术选择是截肢。据估计，美国每年有208,000例与重症下肢缺血相关的下肢截肢。不幸是，只有15%的截肢病人能够用正常的假肢过着正常的生活，而剩下的85%的截肢者不能再次行走[6,7]。

诸多因素导致了这类疾病的临床治疗未满足长期的结果预期。因此，重症下肢缺血的治疗是一个关键的、尚未满足的医疗需求。当前急需创新方法来扩大血管再生，以拯救生命和患者的四肢，从而提高整体的生活质量。

科学家们仍在探索更加有效的策略，包括细胞移植治疗、细胞因子治疗和基因治疗在内的生物治疗成为了新的治疗策略，正在开发的干细胞疗法和基因疗法为这些患者带来了新希望。

细胞治疗CLI的作用机制（图片来源：https://doi.org/10.1155/2017/4137626）

当前，针对在标准药物治疗不足且难以进行血运重建的慢性动脉闭塞（ASO和Buerger病）患者溃疡治疗的基因治疗产品已经在日本有条件批准上市，药物商品名为Collategene®，由AnGes公司研发，它或许将为慢性动脉闭塞引起的重症下肢缺血患者提供全新的用药选择。

基于干细胞的血管生成技术具有改革危重或慢性肢体缺血治疗局面的潜力。2001年日本就报道了应用自体骨髓干细胞移植治疗下肢缺血的临床研究报告,初步肯定了临床安全性和有效性。国内首医附属北京宣武医院谷涌泉教授2003年也开始报道了此类临床研究,也取得了较好的效果。

近年来，干细胞治疗肢体缺血引发了市场的广泛重视。2019年，全球市场情报公司TMR发布的《2019年至2026年全球重症下肢缺血（CLI）治疗市场行业分析报告》重点关注了美力敦、雅培以及博雅控股集团旗下TG医疗（原名赛斯卡医疗）等一些具有影响力的企业。博雅控股集团旗下基于手术室即时快速输注系统的干细胞治疗下肢缺血的临床试验已经获得美国FDA的批准进展至临床Ⅲ期。

2017年，学术期刊《国际干细胞研究》发表结果显示[8]，利用博雅旗下的快速干细胞即时输注系统制备的骨髓来源干细胞治疗重症下肢缺血具有安全性和有效性；这一系统可以优化细胞制备过程，提高细胞的获得率和质量，改善患者预后。据悉，目前国内一些医院也采用博雅旗下的手术室即时系统进行了自体骨髓干细胞移植治疗下肢缺血性疾病的临床研究，并取得了令人振奋的疗效。

重症下肢缺血的患病人数逐年攀升，而目前尚无完全治愈的药物，临床治疗形成了庞大的缺口。细胞和基因疗法的兴起为满足这一需求提供了更多的可能。根据全球最大的临床试验注册系统(clinicaltrials.gov)的数据，截止目前在该系统上登记的干细胞治疗重症下肢缺血相关项目已达60多个。近年来，重症下肢缺血发病率和死亡率的增加，突出了对这一新疗法的临床转化的迫切需求，这也意味着针对这种疾病的细胞和基因疗法有着庞大的市场前景。