干货| 从新冠肺炎看，间充质干细胞治疗免疫/炎症性肺部疾病的现状

2020年3月，英国启动了一项随机临床试验RECOVERY，用来评测新冠肺炎的潜在治疗方法。截止2020年6月16日，牛津大学官方发布数据，英国超过175家NHS医院共招收了11500名患者，随机接受罗匹那韦-利托那韦、低剂量地塞米松、羟氯喹、阿奇霉素、妥珠单抗、康复者血清等可能有效的新冠疗法。

2020年6月5日，该项目组宣称，被川普寄予厚望的羟氯喹对住院的新冠患者没有产生益处，羟氯喹组的28天死亡率是25.7%，对照组是23.5%，羟氯喹不能缩短住院的时间。2020年6月16日[1]，该项目组报道，低剂量地塞米松对新冠肺炎具有治疗效果。临床试验中，共招募2104名住院新冠患者，接受低剂量地塞米松（6mg/天/人），疗程共计10天，同时招募4321名标准治疗的对照组。对照组中，需要呼吸机治疗的患者，28天死亡率为41%；地塞米松组，28天死亡率减少1/3。需要输氧治疗的患者，28天死亡率为25%；地塞米松组，28天死亡率减少1/5。不需要呼吸干预的患者，两组的死亡率没有显著差异。

整体而言，地塞米松的28天死亡率减少了17%。地塞米松或对新冠肺炎具有治疗效果，但地塞米松属于糖皮质激素药物，具有一系列的副作用。

面对新冠疫情，我们仍然需要探索更多的治疗方法。间充质干细胞（MSC）因为免疫调节特性，在再生医学、免疫/炎症性疾病中有广泛的应用。

截止目前，全球有42项与间充质干细胞治疗新冠肺炎相关项目在clinicaltrials.gov网站上登记注册，其中9项在东亚，8项在欧洲，9项在北美，3项在中东等（见下图）。我们可以看到抗击新冠疫情，全世界都在积极行动。好消息是，其中19项临床试验处于I期，30项处于II期以上，2项处于III期。

此外，由上海大学、首都医科大学、郑州大学第一附属医院等多家机构合作的临床项目已经发布了初期数据[2]，表明间充质干细胞移植显著改善7名新冠肺炎肺炎患者的肺功能，部分病人痊愈出院。这无疑是在新冠疫情十分严峻的当下，传来了一个非常令人振奋的消息。

早在2003年，间充质干细胞对肺部免疫/炎症性疾病的治疗效果在动物模型中被证实；2004年，间充质干细胞移植治疗移植物抗宿主疾病的临床案例被报道。此外，今年多项关于间充质干细胞治疗新冠肺炎的临床试验公布结果，这都说明间充质干细胞对肺部的免疫/炎症性疾病具有治疗潜力。

近日，《干细胞转化医学》杂志发表文章对间充质干细胞治疗肺部免疫/炎症性疾病的现状进行阐述[3]。

最初，在2003年有学者报道了间充质干细胞的免疫调节作用能减少博莱霉素诱导的小鼠肺部炎症[4]，但大部分间充质干细胞治疗肺部疾病的临床试验在2015年才开始进行。

截止2020年5月，ClinicalTrials.gov上共有68项关于间充质干细胞治疗肺部免疫/炎症性疾病，其中31项是针对新冠肺炎，10项针对急性呼吸窘迫综合征（ARDS），10项针对慢性阻塞性肺病（COPD），6项针对特发性肺纤维化（IPF）等。

临床试验中间充质干细胞的来源较广，最为常见的两种类型是骨髓来源间充质干细胞BM-MSC（22个临床试验使用）和脐带来源UC-MSC（20个），12个临床试验使用脂肪组织来源间充质干细胞Ad-MSC。大多数的试验（49个）使用同种异体间充质干细胞，所有的脐带来源间充质干细胞均为同种异体，这主要利用间充质干细胞的免疫调节特性。10个试验使用自体骨髓来源间充质干细胞或自体脂肪组织来源间充质干细胞。

间充质干细胞移植治疗肺部免疫/炎症性疾病的临床试验尚处于初期阶段。根据统计，30项临床试验处于I期，17项处于I/II期，14项处于II期，2项处于II/III期，仅有1项处于III期。大多数试验（60项）是通过静脉注射的方式给药，另外6项试验分别通过气管内/支气管内给药、鼻腔给药、雾化吸入或支气管灌洗等给药方式。

当前，大多数临床试验还在开展中，仅有个别试验公布了相关数据。在2008年公布的临床试验结果中[5]，招募的62名慢性阻塞性肺病患者随机接受了静脉注射间充质干细胞或对照治疗。两年的随访研究结果显示，间充质干细胞移植没有输入性毒性，不会造成死亡或严重副作用。经过间充质干细胞治疗，病人的肺功能测试、生活质量等没有显著差异，但血液循环中CRP显著降低，这意味着病人的系统性炎症水平有所降低。

在另外一项研究中[6]，研究人员从美国多个医疗中心招募了9名急性呼吸窘迫综合征患者，这些患者分别接受低、中、高三种剂量的间充质干细胞移植治疗。结果显示，所有病人没有出现输入性毒性或治疗相关副作用，证实了间充质干细胞治疗具有安全性和可行性。

目前公布的临床数据大多体现在安全性和可行性上，关于间充质干细胞治疗的有效仍有待公布更多的数据。

间充质干细胞具有免疫调节特征，这一特性赋予其治疗肺部免疫/炎症性疾病的潜能。虽然临床试验刚处于初期阶段，但临床前研究和部分临床试验数据已经证实了间充质干细胞的安全性和有效性。未来，仍需要严谨的科学态度来推进临床试验的进展，也需要人们有足够的耐心来等待临床数据的进一步反馈，相信未来间充质干细胞一定会给免疫/炎症性肺部疾病带来更多的福音！

参考文献：

 [1] https://www.recoverytrial.net/news/low-cost-dexamethasone-reduces-death-by-up-to-one-third-in-hospitalised-patients-with-severe-respiratory-complications-of-covid-19

[2]Leng Z, Zhu R, Hou W, et al. Transplantation of ACE2- Mesenchymal Stem Cells Improves the Outcome of Patients with COVID-19 Pneumonia. Aging Dis. 2020;11(2):216-228. Published 2020 Mar 9. doi:10.14336/AD.2020.0228

 [3] Yen, BL,  Yen, M‐L,  Wang, L‐T,  Liu, K‐J,  Sytwu, H‐K.  Current status of mesenchymal stem cell therapy for immune/inflammatory lung disorders: Gleaning insights for possible use in COVID‐19. STEM CELLS Transl Med.  2020; 1– 11. https://doi.org/10.1002/sctm.20-0186

[4]Ortiz LA, Gambelli F, McBride C, et al. Mesenchymal stem cell engraftment in lung is enhanced in response to bleomycin exposure and ameliorates its fibrotic effects. Proc Natl Acad Sci U S A. 2003;100(14):8407-8411. doi:10.1073/pnas.1432929100

[5]Weiss DJ, Casaburi R, Flannery R, LeRoux-Williams M, Tashkin DP. A placebo-controlled, randomized trial of mesenchymal stem cells in COPD. Chest. 2013;143(6):1590-1598. doi:10.1378/chest.12-2094

[6] Wilson JG, Liu KD, Zhuo H, et al. Mesenchymal stem (stromal) cells for treatment of ARDS: a phase 1 clinical trial. Lancet Respir Med. 2015;3(1):24-32. doi:10.1016/S2213-2600(14)70291-7