盘点| 近14年全球间充质干细胞临床发展趋势

间充质干细胞作为一种新型的医学治疗手段，已经引起人们的广泛关注。众多的动物研究表明间充质干细胞具有改善疾病的功效，为临床试验的推广奠定坚实的理论基础。

间充质干细胞主要通过3种机制行使功能：1）分化成特定类型的细胞谱系，并整合到组织中，可应用于再生医学；2）分泌细胞因子、外泌体等因子，促进细胞存活和生长，调控炎症；3）间充质干细胞细胞直接与宿主细胞接触，调控效应细胞的功能。

间充质干细胞的临床功效在移植物抗宿主疾病和克罗恩病的肛痿等疾病中已经得到证实，间充质干细胞可以有效调控炎症，改善病症。

骨髓来源的间充质干细胞是最早应用于临床试验的一类间充质干细胞。近年来，胎盘和脐带等组织来源的间充质干细胞已经被广泛应用到临床试验中。数百个临床试验表明间充质干细胞移植治疗具有安全性和可行性。而不幸的事，干细胞疗法的希望和不恰当宣传滋生了一个不受监管的“干细胞旅游”产业，有些情况下盲目使用一些特征不明的细胞和方法，某些情况下甚至导致严重的后果。

因此需要对间充质干细胞治疗中更多的细节进行研究，了解来源不同的细胞间异质性、不同细胞分离和培养方法间差异、细胞传代次数的差异、回输浓度、回输的方式等等。对间充质干细胞治疗过程中种种细节的统计，有利于我们制定出更为高效的移植方案。

根据《干细胞转化医学》杂志发布的最新数据，本文统计了2004-2018年登记在美国最大的临床试验登记系统www.ClinicalTrials.gov上的间充质干细胞临床试验，包括临床试验的数量，间充质干细胞的组织来源、企业参与状况、临床涉及的疾病类型、移植途径以及剂量等进行分析，探索对治疗效果的关系。

2004年到2007年，间充质干细胞临床试验数量较少，略微增加。2007年到2012年间，新登记的临床试验总数呈线性增加的趋势，总计翻了四倍之多。此后，新登记的临床试验总数增长的速度区域缓慢。

将临床试验的阶段进行细分，2004到2011年，新登记的II期临床逐渐增加，之后趋于平稳。因为II期临床占据了临床试验总数的大部分，所以II期临床的增长下降导致了临床试验总数的增长下降。

I期临床从2004到2016年都稳步增加，之后数量有所下降。

III期临床在2011年到2015年间略有增加，但整体比重不大。

值得注意的是，ClinicalTrial.gov上登记的大部分临床试验主要是有美国和中国的组织所支持赞助的。

统计发现，常用的间充质干细胞组织来源包括骨髓、脐带、胎盘和脂肪组织等。

骨髓在过去是最常见的间充质干细胞来源，因此临床中采用的也比较广泛。脐带是第二个常见的间充质干细胞来源，数量略高于脂肪组织。脂肪来源间充质干细胞通常有多种名称，脂肪来源间充质干细胞（ADSC）、脂肪来源成体干细胞（ASCs）、人脂肪来源间充质干细胞（hASCs）等。

除了胎盘来源间充质干细胞，其他各种来源的间充质干细胞的临床试验大都处于II期。

到2015年，自体来源和异体来源的数量类似；2015年后，更多的临床试验使用同种异体来源，这也反映了越来越多临床试验使用企业建立的同种异体间充质干细胞细胞库。

对于骨髓、脐带、脂肪、胎盘来源的间充质干细胞临床试验，分别有25%、17%、32%、64%的比例是有企业参与的。

在ClinicalTrial.gov登记信息中，共有82家公司参与间充质干细胞临床试验，其中Mesoblast、Anterogen、Medipost三家占据了30%企业参与临床试验。

但企业参与的临床试验中，一半以上是单个企业的1次试验，这就导致不同试验中使用的间充质干细胞充满变数，因为每家企业生产间充质干细胞的专利方法不同，而且企业很少公布详细信息，无法进行比较。

到2012年为止，企业参与的临床试验数量逐年递增，此后趋于稳定，但2018年大幅下降。

综合分析2004年到2018年间间充质干细胞的临床试验发现，神经类疾病是最多的，约有150项临床试验，包括29个治疗脊髓损伤，25个治疗多发性硬化，20个治疗肌萎缩侧索硬化，22个治疗中风，10个治疗阿尔兹海默症，5个治疗外伤性脑损伤，5个治疗帕金森，4个治疗视网膜变性等。

大多数处于II期临床阶段，76%的临床采用鞘内或静脉注射。间充质干细胞治疗关节疾病的临床试验是第二大类，间充质干细胞治疗心血管疾病是第三大类，前三类占总试验的42%。

间充质干细胞是的给药方式有：入血—静脉注射（IV）和动脉注射（IA）；进入脑脊液或中枢神经系统—鞘内注射（IT）；进入组织—心内（IC）、关节内（IAT）、肌肉内（IM）、骨内（IO）；利用移植装置；其他。

分析显示静脉给药是间充质干细胞s回输血液的主要方法，占试验的43%，远高于动脉回输。

鞘内注射是第二常用的给药方法，因为神经类疾病的临床试验数量较多。

III期临床所使用的给药方式大多为静脉注射、心内、骨内给药。

间充质干细s移植的剂量与给药方式息息相关。

静脉注射是侵入性最小的给药方式，但是大多数间充质干细胞滞留在肺部，无法到达其他组织，所以需要高剂量的细胞。动脉注射确保间充质干细胞在到达肺部之前就能够进入组织，所需剂量较低。各种给药方式都需要匹配到不同的剂量。

现阶段，各种临床试验所使用的剂量各有不同，范围很广。

那么是否存在间充质干细s治疗的最佳剂量范围？

Mesoblast公司使用静脉给药治疗2型糖尿病（NCT01576328），该单盲试验中测试了三种剂量，只有最高剂量1.4亿细胞/人具有显著的临床效果，降低糖化血红蛋白。而Mesoblast公司使用静脉给药治疗糖尿病型神经病变的双盲试验（NCT01843387）中，1.5亿细胞/人具有显著的临床效果，显著改善12周肾小球滤过率，而3亿细胞/人不能。另一项临床试验NCT02065245治疗衰老，剂量为1亿细胞/人显著增加治疗后3个月和6个月的6分钟步行时间，改善生活质量，而剂量为2000万或2亿细胞/人都不具有这种功效。

综合来看，间充质干细胞移植的最小有效剂量（MED）在1亿至1.5亿之间，而7000万或更低剂量、2亿或更高剂量的细胞其治疗效果较小或无效。

间充质干细胞的临床试验数量稳定增加，说明其安全性和有效性正得到更多人的认可；但2018年的新增临床试验数量下降，一定程度上说明人们对于更加规范更加有效的移植方法的反思。工欲善其事，必先利其器，一个更佳的治疗方案，能更清晰地显示间充质干细胞移植对于疾病的治疗效果。所有我们需要就准备间充质干细胞的流程、给药方式、给药剂量等等进行优化，为患者提供更加高效的治疗方案。

参考文献：

Kabat, M,  Bobkov, I,  Kumar, S,  Grumet, M.  Trends in mesenchymal stem cell clinical trials 2004‐2018: Is efficacy optimal in a narrow dose range? STEM CELLS Transl Med.  2019; 1– 11.