北大肿瘤医院发布新型CAR-T免疫细胞疗法：更安全更有效

CAR-T细胞免疫疗法的出现，被认为是人类癌症治疗领域的里程碑。2017年，CAR-T细胞免疫技术发展取得重要突破，获得FDA认证，迄今为止，已有多款CAR-T疗法上市。CAR-T疗法在慢性粒细胞性白血病、急性粒细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤等血液类癌症中取得了显著的疗效。

CAR-T细胞免疫疗法（Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy）即为嵌合抗原受体T细胞免疫疗法，目前主要为抗CD19嵌合抗原受体T细胞疗法。

简单来说，癌症之所以存在，是因为我们体内的免疫细胞被癌细胞迷惑，不认识了癌细胞，使得癌细胞大肆繁殖，侵占身体，掠夺营养，挤占正常细胞、组织和器官的生存空间。

因此CAR-T免疫疗法首先从患者体内分离出免疫T细胞，在体外对T细胞进行基因改造，使其具备能够识别癌细胞的“嵌合抗原受体”（CAR）。然后体外扩增这些改造过的CAR-T，再回输到患者体内。这样，改造过的T细胞已经具备识别癌症细胞的能力，在体内会快速识别并杀伤癌细胞，从而帮助病人康复，甚至痊愈。

第一款获批上市的CAR-T产品Kymriah（CD19-BBz）在复发或难治性弥漫大B细胞淋巴瘤的临床试验中，使53%的患者得到客观缓解，其中40%完全缓解。CAR-T疗法已成为血液癌症患者治愈的希望。

尽管，CAR-T细胞疗法取得了前所未有的良好疗效，但是其设计和开发面临着巨大的挑战，CAR-T疗法可能产生严重的副作用，比如细胞因子释放或者神经毒性等。如何在保留CAR-T疗法的疗效的同时减少其副作用事件，尤其是细胞因子释放风暴是目前研究的重点。

4月北大发布新CAR-T疗法：更安全更有效  

就在2019年4月，Nature Medicine杂志在线发表了一篇北京大学肿瘤医院朱军教授与南加州大学陈思毅教授联合主导的重要医学研究，主要阐述了一款新型CD19 CAR-T疗法CD19-BBz（86），既保留了疗效，同时降低了副作用，或将改变CAR-T疗法的格局。

研究人员主要针对CD8a的胞内、胞外序列进行改造，在小鼠模型中对其杀伤能力和细胞因子释放进行分析。接受治疗共11人，其中6人获得完全缓解，2人获得部分缓解。随访结果显示，完全缓解和部分缓解的疗效非常稳定，无反复迹象。

25名回输患者没有发生I级以上的CRS，而且没有病人发生神经毒性事件。

综合来看，CD19-BBz（86）具有高效的肿瘤杀伤能力，同时回输过程没有发生严重的细胞因子释放综合征和神经毒性，患者血清中的细胞因子并没有显著增加，CD19-BBz（86）或将成为更安全的CAR-T疗法。

新型生产工艺将助益CAR-T疗法  

这次研究共招募了26名患者，而其中1名患者由于不能获取到足够多的CAR-T细胞而不得已终止了治疗过程。

这种由于不能产生足够的CAR-T细胞的困境或是由传统的生产工艺导致。传统的CAR-T生产主要是利用密度梯度离心的方法，从病人的外周血中收集单个核细胞（MNC）细胞层。去除掉其他细胞的污染，如红细胞、粒细胞、单核细胞等。然后利用免疫磁珠来富集T细胞。数量足够的T细胞是后续基因改造的前提。采用离心的方法来收集T细胞的生产工艺会产生大量损耗，甚至高达50%-90%，因此优化这一个环节对生产足够的CAR-T至关重要。

2017年，全封闭自动化CAR-TXpress™系统正式进入CAR-T市场，实现CAR-T细胞高效率、低成本生产，而备受瞩目。

CAR-TXpress™系统的核心技术主要是浮力激活技术（BACS）技术，利用脂质外壳、链酶亲和素包裹气泡，气泡直径2-3微米，与生物素化抗体结合来选择、激活、或同时选择激活靶细胞，如T淋巴细胞。

微泡/抗体复合物与靶细胞结合，改变了整体密度，离心分离时，非靶细胞下沉，靶细胞轻轻上浮，往非靶细胞相反的方向聚集。同时自动化设备所采用的特殊圆柱器皿带有锥形处理仓，使得离心过程中，附着微泡的靶细胞缓缓上升至血浆上表层，T细胞回收率大于85%，单核细胞的去除率高于99%。

与传统的分离技术相比，全封闭自动化CAR-TXpress™系统具有封闭性、自动化、效率高、重复性好等特点。目前，CAR-TXpress™系统是博雅控股集团旗下热动力医疗（ThermoGenisis）的明星产品，这或将助力中国的CAR-T疗法的发展和推广。

展 望  

新型的CAR-T疗法让治疗变得更安全，而新型的细胞生产技术让CAR-T生产更高效、便捷，这都将助力CAR-T疗法在肿瘤治疗中的应用，让我们期待CAR-T在血液类肿瘤甚至是实体瘤中发挥更好的治疗效果。

参考资料：  

A safe and potent anti-CD19 CAR T cell therapy  

以技术创新最小化CAR-T生产中的细胞损耗