盘点| 肿瘤免疫疗法的100年发展史

近年来，肿瘤免疫疗法给癌症的治疗带来了奇迹，给人类抗癌史添加了一个又一个的里程碑成果。它治愈了美国前总统卡特的肿瘤，也让7岁急性淋巴性白血病女孩的癌细胞消失，未来它还会帮助更多的患者对抗癌症。

那么，什么是肿瘤免疫疗法？它的发展史如何？今天我们来探个究竟。

肿瘤免疫疗法是应用免疫学的原理和方法，提高肿瘤细胞的免疫原性和对效应细胞杀伤的敏感性，激发和增强机体抗肿瘤免疫应答，并应用免疫细胞和效应分子输注宿主体内，协同机体免疫系统杀伤肿瘤、抑制肿瘤生长。

肿瘤免疫疗法包括肿瘤疫苗、CAR-T细胞治疗、单克隆抗体类免疫检查点抑制以及小分子抑制剂等。

肿瘤免疫疗法的发展史

肿瘤免疫治疗已经有了100多年的历史。

1893年，美国纽约骨科医生William Coley意外发现术后化脓性链球菌感染使肉瘤患者肿瘤消退，揭开了肿瘤免疫疗法的序幕。

上世纪90年代，斯坦福大学的Irving Weissman教授发现：同时使用IL-2以及CD3抗体，可以让免疫细胞在体外扩增和活化得更充分，发明了CIK(cytokine-induced killer cells，细胞因子激活的杀伤细胞)技术。此后，在CIK技术的基础上，衍生出了很多类似的技术，比如，DC-CIK、CIK-NK技术等等。

2010年，美国FDA批准了人类历史上首个用于前列腺癌的治疗性肿瘤疫苗（sipuleucel-T）上市，肿瘤疫苗开始在免疫疗法领域领跑。

2011年，美国FDA批准了首个免疫检查点抑制剂（anti-CTLA-4单抗，Ipilimumab）上市 ，用于晚期黑色素瘤的二线治疗，标志着肿瘤免疫治疗进入了新时代。

2012年，宾夕法尼亚州科学家、CAR-T细胞治疗的先驱Carl June教授使用第二代CD19 CAR-T细胞治愈了7岁的急性淋巴性白血病女孩Emily。Emily成为了首个细胞免疫疗法治愈的儿童白血病患儿。

2013年，《科学》杂志将免疫疗法评为十大科学突破之首。

2014年，FDA批准了PD-1抗体Keytruda （Pembrolizumab）和Opdivo（Nivolumab）上市，肿瘤免疫疗法彻底成为热劲十足的研发热点。

2015年，美国前总统卡特宣布其肿瘤被PD-1抗体Keytruda治愈。

2016年，FDA批准了PD-L1单抗Tecentriq (atezolizumab)上市，用于治疗铂类药物化疗后疾病进展或术前/术后接受铂类药物化疗12个月内疾病恶化的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者。

2017年，FDA批准了CAR-T细胞治疗Kymriah和Yescarta上市，分别用于治疗复发性或难治性儿童、青少年B细胞前体急性淋巴性白血病（ALL）（25岁以下患者）和治疗在接受至少2种其它治疗方案后无响应或复发的特定类型的大B细胞淋巴瘤成人患者。

人类正式进入CAR-T细胞治疗的新时代。

第一个吃螃蟹的人

CAR-T也称为嵌合抗原受体T细胞，通过基因工程改造自身T细胞，增强其持久杀伤肿瘤细胞的能力。医生先从患者的血液中提取免疫T细胞，用基因工程技术给T细胞加入一个能识别肿瘤细胞并同时激活T细胞的嵌合抗原受体（CAR），制备成CAR-T细胞。随后在体外培养以及大量扩增CAR-T细胞，并将扩增好的CAR-T细胞回输到患者体内。回输后，需严密监护患者，尤其是控制治疗前几天可能会出现的剧烈反应。

2012年，7岁的Emily Whitehead 在经历过急性淋巴性白血病两次复发后，命悬一线。然而，她的父母并没有放弃，他们找到了宾夕法尼亚儿童医院，以寻求更好的治疗方法。幸运的是，他们了解到宾夕法尼亚大学开发的CART-19技术可能会带来希望，于是决定加入这项临床试验。Emily成为了全球第一个接受试验性CAR-T细胞免疫治疗的儿童。

Emily接受治疗后，一度出现了很严重的副作用。幸运的是，医生找到了可以对症下药的降低免疫反应的药物，战胜了细胞因子风暴，她最终活了下来。治疗第8天，在7岁生日的那天，Emily终于醒来。更令人兴奋的是，检查结果显示，她体内的癌细胞已经彻底消失了。至今，她全身依然没有任何癌细胞。

10岁生日那天，她被美国前总统奥巴马在白宫接见，在Facebook共同创始人兼第一任总裁Sean Parker向癌症中心捐赠免疫治疗研究资金的庆功会上，与Lady Gaga和Katy Perry共舞。Emily是第一个“吃螃蟹”的人，她的故事激励着无数科研工作者投身到CAR-T研究当中。

2017年，因获得显著的缓解率，CAR-T细胞治疗终于通过了FDA审批上市。目前，共有两款CAR-T细胞治疗获得FDA审批上市，其中一款来自诺华公司（Novartis），另一款来自凯特制药（Kite Pharma）。CAR-T细胞治疗的上市审批还在继续，而且范围在不断扩大。据了解，目前诺华公司和凯特制药均已向欧洲药品管理局（EMA）提交上市申请。