告别衰老焦虑！Nature子刊：使用一次免疫细胞，即可重启代谢、运动能力，缓解炎症

今日分享一则免疫细胞抗衰的突破性研究案例。科学家发现，单次注射由CAR-T细胞组成的抗衰老疗法可以延缓或逆转衰老的特征，并可能在数年内继续提供这些益处。这种方法改善了年老机体的运动能力和代谢功能障碍，如葡萄糖耐量。这项新研究的不同之处在于，它将CAR-T免疫细胞视为一种预防和治疗与衰老相关变化的方法。此外，这些细胞的持久性表明，即使是一次给药也可能能够治疗与年龄有关的慢性疾病。基于这些突破性成果，研究人员正在寻找能让机体更健康且活得更久的新方案。

在人类对抗衰老的漫长探索中，科学家们始终在寻找能够延缓衰老、延长健康寿命的有效策略。

日前，一项发表于《自然·衰老》的重磅研究带来了令人振奋的突破：通过基因工程改造的CAR-T细胞靶向清除体内积累的衰老细胞，不仅能显著改善老年小鼠的代谢功能，甚至能在年轻时单次注射就实现长达15个月的持续保护效果。

这项由冷泉港实验室和纪念斯隆凯特琳癌症中心联合开展的题为“Prophylactic and long-lasting efficacy of senolytic CAR T cells against age-related metabolic dysfunction”的研究，为抗衰老医学开辟了全新方向。

要理解这项突破的意义，我们首先要认识衰老细胞在机体老化中的关键作用。衰老细胞并非完全停止活动的"退休工人"，它们会持续分泌大量促炎因子和蛋白酶（即衰老相关分泌表型，SASP），在组织中形成慢性炎症环境。这种微环境就像持续燃烧的暗火，逐渐破坏组织稳态，导致胰岛素抵抗、肌肉萎缩、器官功能衰退等典型衰老症状。

（The Hallmarks of Aging doi:10.1016/j.cell.2013.05.039.）

传统抗衰老研究面临两大难题：一是如何精准识别衰老细胞，二是如何安全有效清除这些细胞。早期开发的senolytics（衰老细胞清除剂）小分子药物虽然取得一定效果，但存在靶向性不足、需要反复给药等局限。而CAR-T细胞疗法的出现，为解决这些难题提供了全新思路。

CAR-T（嵌合抗原受体T细胞）疗法是癌症免疫治疗的重要突破。通过基因工程让T细胞表达特异性抗原受体，这些T细胞能够精准识别并消灭特定靶细胞。研究团队创新性地将这一技术应用于衰老领域，成功开发出靶向uPAR蛋白的CAR-T细胞。

uPAR（尿激酶型纤溶酶原激活物受体）作为细胞表面标志物，在多种衰老细胞中显著高表达。

通过对老年小鼠组织的单细胞测序分析，研究人员发现uPAR阳性细胞在肝脏、脂肪和胰腺中的比例随年龄增长显著升高，且与衰老特征高度重合。更重要的是，这些细胞不仅包括免疫系统的巨噬细胞，还涉及内皮细胞、前脂肪细胞等直接影响代谢的关键细胞类型。

在动物实验中，老年小鼠（相当于人类70-80岁）接受单次uPAR CAR-T细胞注射后，展现出多方面的健康改善：

Ø  代谢功能年轻化：空腹血糖显著降低，葡萄糖耐受性和胰岛素敏感性明显提升，胰腺β细胞功能恢复至年轻水平。

Ø  运动能力增强：治疗组小鼠在跑步机测试中表现出更持久的运动耐力，肌肉组织衰老细胞清除效果尤为突出。

Ø  系统炎症缓解：血液中促炎因子水平显著下降，慢性炎症状态得到根本改善。

更令人惊喜的是，年轻小鼠（相当于人类25岁）在单次注射后，即使持续接受高脂饮食，仍能维持正常代谢水平。接受预防性治疗的小鼠在持续高热量饮食中，体重增幅显著减少，血糖波动幅度明显低于对照组。这种"免疫记忆"效应源于CAR-T细胞在体内的长期存活，当新的衰老细胞出现时，它们能快速激活并执行清除任务。

图 1：uPAR CAR T 细胞可消除老龄小鼠体内的衰老细胞[1]。

安全性是细胞疗法的关键考量。研究显示，uPAR CAR-T细胞在老年组织中表现出优异的安全性特征：血液指标、肝肾功能均保持正常，重要器官未见病理性损伤。这种选择性源于CAR-T细胞对uPAR表达水平的精确识别——正常组织虽有基础表达，但远低于衰老细胞的表面密度。

通过单细胞测序追踪，科学家揭示了CAR-T细胞的作用机制：治疗组小鼠肝脏、脂肪组织和胰腺中的uPAR阳性细胞显著减少，清除的衰老细胞类型具有组织特异性。在肝脏主要靶向衰老的内皮细胞和库普弗细胞，在脂肪组织则重点清除功能失调的前脂肪细胞，在胰腺主要针对分泌功能退化的β细胞。

图 2：uPAR CAR T 细胞在老年小鼠中的安全性[1]。

尽管研究成果令人鼓舞，从动物实验到临床应用仍需跨越多个障碍。首要任务是确认uPAR在人类衰老细胞中的普适性——现有数据显示老年人血液中可溶性uPAR水平与衰老进程正相关，但组织特异性表达谱仍需完善。此外，老年个体可能存在的免疫衰老现象，可能影响CAR-T细胞的增殖效率。

研究团队已着手开发第二代技术，通过整合p16INK4a等补充生物标志物提升靶向精度。同时探索冻存年轻时期T细胞的可行性，为个体化治疗提供细胞来源。这些技术突破或将催生"年轻时储存健康细胞，年老时定向清除衰老细胞"的新型抗衰模式。