将老年痴呆疾病进展延缓近15年？盘点间充质干细胞及外泌体治疗AD的10年进展

在全球范围内，神经系统疾病在管理和预防给医疗保健专业人员带来了重大负担。

在神经系统疾病中，阿尔茨海默病 （AD） 占痴呆症的 50%-70%，是全球第五大死亡原因。

AD 是一种进行性、退行性的神经系统疾病，大脑皮层和皮质下区域的神经元和突触丧失。AD 的管理在医生之间仍然存在争议，因为没有标准和特定的“疾病缓解”模式可用。AD也因其极高的发病率和复杂的病理机制成为了医疗领域亟待攻克的难题。

近年来，随着再生医学的兴起，干细胞及其衍生的细胞外囊泡（EVs）疗法为AD的治疗带来了新的曙光。

日前， “CellPress”上发表了一篇名为“An update on stem cell and stem cell-derived extracellular vesicle-based therapy in the management of Alzheimer’s disease”就讨论了 AD 的生物学特性，以及干细胞及其衍生的基于 EVs 的疗法的潜在应用[1]。

在过去的十年中，无论是临床前还是临床试验，越来越多的证据支持了基于细胞疗法AD治疗策略。

总的来说，成体干细胞可以通过各种途径介导神经源性信号的转导进而影响AD的进程，作用图如下图所示。

（图片来自参考文献1）

干细胞，具有自我复制和多向分化的潜能。它们不仅能分化为人体内的各种功能细胞，还能通过归巢作用，定位到受损组织，促进损伤修复和器官再生。在阿尔茨海默病的治疗中，干细胞疗法展现出了巨大的潜力。

目前，针对阿尔茨海默病的干细胞疗法主要集中在神经干细胞和间充质干细胞上。神经干细胞能够分化为神经元和胶质细胞，直接补充受损的神经组织。而间充质干细胞则通过分泌多种生长因子和免疫调节因子，发挥神经保护作用，促进神经再生[2]。

基础试验方面，多项研究正在探索干细胞疗法在阿尔茨海默病患者中的安全性和有效性。主要试验已用下图汇总表示。

（图片来自参考文献1）

除了干细胞本身，其衍生的细胞外囊泡也成为了治疗阿尔茨海默病的新热点。细胞外囊泡是由细胞释放的微小膜泡，它们携带着母细胞的遗传信息和生物活性分子，能够在细胞间传递信息，调节细胞功能。

在阿尔茨海默病中，如下图所示，细胞外囊泡通过调节神经炎症、促进神经再生和清除毒性蛋白等机制，发挥治疗作用。

研究表明，间充质干细胞衍生的细胞外囊泡能够显著降低阿尔茨海默病模型小鼠脑内的Aβ沉积，改善认知功能[3]。

此外，这些细胞外囊泡还具有免疫调节作用，能够降低小胶质细胞的激活状态，减少促炎因子的表达。

（图片来自参考文献1）

值得注意的是，细胞外囊泡疗法相比干细胞疗法具有更低的免疫原性和更高的安全性。因为它们不携带完整的细胞结构，所以不易引发免疫反应。这使得细胞外囊泡成为了一种具潜力的阿尔茨海默病治疗策略[4]。间充质干细胞外泌体疗法主要的基础试验由下图图表汇总所示。

（表格内容来自参考文献1）

同时，除了基础实验外，已经有数十项干细胞及干细胞衍生的 EV 在 AD 患者中的临床试验，主要详细资料如下表格所示。

（表格内容来自参考文献1）

小结

从近十年的临床数据来看，干细胞及外泌体通过神经保护、抗炎、免疫调节、组织修复等来发挥治疗AD的作用，例如间充质干细胞外泌体含有多种抗炎和神经营养因子，能够改善AD模型动物的认知功能。此外，间充质干细胞外泌体具有神经保护特性，可以减轻与痴呆相关的神经炎症和认知能力下降的影响，为AD的治疗开辟了新路径。

不过，干细胞及外泌体治疗AD仍然需要克服多种挑战，包括如何精确调控干细胞的分化方向，以提高治疗效率；如何确保细胞外囊泡的纯度和活性，以满足临床需求；以及如何评估这些疗法的长期安全性和有效性等。

未来，随着干细胞和外泌体研究的不断深入，我们有望解决这些挑战，并推动干细胞和外泌体在AD治疗中的广泛应用，这些疗法也有望成为AD患者的新希望，为他们带来更好的生活质量和预后。

参考文献：

[1]Jeyaraman M, Rajendran RL, Muthu S, Jeyaraman N, Sharma S, Jha SK, Muthukanagaraj P, Hong CM, Furtado da Fonseca L, Santos Duarte Lana JF, Ahn BC, Gangadaran P. An update on stem cell and stem cell-derived extracellular vesicle-based therapy in the management of Alzheimer's disease. Heliyon. 2023 Jun 29;9(7):e17808. doi: 10.1016/j.heliyon.2023.e17808. PMID: 37449130; PMCID: PMC10336689.

链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37449130/

[2]Rash BG, Ramdas KN, Agafonova N, Naioti E, McClain-Moss L, Zainul Z, Varnado B, Peterson K, Brown M, Leal T, Kopcho S, Carballosa R, Patel P, Brody M, Herskowitz B, Fuquay A, Rodriguez S, Jacobson AF, Leon R, Pfeffer M, Schwartzbard JB, Botbyl J, Oliva AA Jr, Hare JM. Allogeneic mesenchymal stem cell therapy with laromestrocel in mild Alzheimer's disease: a randomized controlled phase 2a trial. Nat Med. 2025 Mar 10. doi: 10.1038/s41591-025-03559-0IF: 58.7 Q1 . Epub ahead of print. PMID: 40065171.

链接：https://www.nature.com/articles/s41591-025-03559-0

[3]Kim HJ, Seo SW, Chang JW, Lee JI, Kim CH, Chin J, Choi SJ, Kwon H, Yun HJ, Lee JM, Kim ST, Choe YS, Lee KH, Na DL. Stereotactic brain injection of human umbilical cord blood mesenchymal stem cells in patients with Alzheimer's disease dementia: A phase 1 clinical trial. Alzheimers Dement (N Y). 2015 Jul 26;1(2):95-102. doi: 10.1016/j.trci.2015.06.007IF: 4.9 Q1 . PMID: 29854930; PMCID: PMC5975048.

链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29854930/

[4]  Brody M, Agronin M, Herskowitz BJ, Bookheimer SY, Small GW, Hitchinson B, Ramdas K, Wishard T, McInerney KF, Vellas B, Sierra F, Jiang Z, Mcclain-Moss L, Perez C, Fuquay A, Rodriguez S, Hare JM, Oliva AA Jr, Baumel B. Results and insights from a phase I clinical trial of Lomecel-B for Alzheimer's disease. Alzheimers Dement. 2023 Jan;19(1):261-273. doi: 10.1002/alz.12651. Epub 2022 Mar 31. PMID: 35357079; PMCID: PMC10084163.

链接：https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10084163/#alz12651-sec-0140