最新数据公布：30年前保藏的免疫细胞，现已被用于治疗上百例癌症患者

今日分享一则文献。这是发表在《Cytotherapy》杂志上的研究，阐述了30年前建立并保藏的NK细胞系（NK-92）现已被用于治疗上百例患者，解锁了NK细胞的无限免疫潜力。这一NK免疫细胞自1998年被存入美国菌种保藏中心以来，已广泛用于研究。目前，全世界已有100多名癌症患者接受了未经修饰或基因工程的NK-92细胞的治疗。这篇文章通过介绍30年前保藏的NK免疫细胞的临床使用概况，帮助大家了解NK细胞治疗癌症和感染等疾病的潜力。

在过去的几十年里，我们对NK细胞的生物学知识有了显著的进步，NK细胞约占循环血液淋巴细胞池的10%。

现在人们普遍认为NK细胞是快速细胞免疫反应的重要组成部分，可以抑制恶性或感染细胞的细胞间扩散。它们不仅能在与这些细胞接触后立即杀死这些细胞，而且还能产生大量细胞因子，支持血液循环和肿瘤微环境中其他免疫细胞的扩张和功能。

NK细胞作为先天性和适应性免疫反应系统中的关键角色，拥有许多强大的功能，如不受MHC限制的细胞毒性、不依赖抗体的攻击、产生细胞因子以及形成免疫记忆等。这些特性使得NK细胞在抗肿瘤领域具有巨大的潜力。

日前，有四项相关的Ⅰ期临床研究发现，30多年前建立的NK-92细胞系经过处理后可以有效地缩小肿瘤病灶（包括肾细胞癌、肺癌、黑色素瘤和血液相关恶性肿瘤），且没有一例患者有细胞因子风暴等相关的严重副作用。相关结果于2023年5月发表于《Cytotherapy》[1]。

NK细胞主要分布于外周血、肝脏和脾脏，可以根据其特征性的CD56（神经元细胞粘附分子）表面表达从血液中富集。

NK-92细胞系以发现年份（1992年）命名，这个细胞系由一名被诊断为侵袭性NK细胞淋巴瘤的患者单核血细胞建立[2]，因此具有独特的特性。NK-92细胞系是一种均质的、永生的、可以通过离体扩增从而扩大细胞群数量的细胞系。其具有对广谱癌细胞的高细胞毒性，能够在短时间内进行体外扩增，并且可以通过基因工程改造。基于NK-92细胞系的产品最先获得FDA批准用于临床试验。不过NK-92细胞系来源于肿瘤组织，考虑到其安全性，在进入到患者体内往往需要先进行辐射。

图片来自文献1

NK-92细胞系在抗肿瘤治疗和其他疾病控制方面展现出巨大的潜力。在癌症治疗方面，30年前研发的NK-92细胞系现已经用于治疗癌症患者，并取得了显著的疗效。目前有4项I期临床研究的汇总反应数据显示[3,4,5,6]，约36%接受治疗的患者表现出肿瘤减少，临床症状得到部分缓解。最重要的是，反复输注NK-92细胞也不会引起严重的副作用。

此外，许多研究表明 NK-92 细胞也具有抗微生物/抗病毒活性。它们能够杀死感染了EB病毒的B细胞，减缓真菌如曲霉菌和隐球菌的生长，并对分枝杆菌具有杀伤作用。更令人惊讶的是，NK-92细胞还能够控制寄生虫感染。

NK-92细胞是NK细胞疗法的一种，通过基因工程对其改造产生的haNK，taNK和t-haNK等免疫细胞治疗产品均处于临床Ⅰ/Ⅱ期研究，且优势明显。

随着细胞冷冻技术的发展，利用冷冻复苏的细胞来治疗疾病的方法在临床得到试用。近年来，利用深低温冷冻保存的免疫细胞来制备新型免疫疗法在火热发展中，一些在研产品获得了FDA的快速通道指定，例如，国际上Artiva Biotherapeutics在研的冷冻保存的NK细胞疗法AB-101获得美国FDA授予的快速通道指定(FTD),用于与抗CD20单克隆抗体利妥昔联合治疗复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤。

日前，国内《中国免疫学杂志》一篇关于深低温冷冻保存对NK细胞活率及其肿瘤杀伤效果的影响研究文章表明[10], 即使冷冻复苏NK细胞仍具备良好的战斗能力。对于新鲜和冷冻的NK细胞的肿瘤杀伤效果，实验结果让人欣喜。无论是在不同的靶点对比下，还是在不同的冷冻时间内，它们对癌细胞的杀伤效果几乎没有差异。

近年来，NK免疫细胞被广泛应用至抗肿瘤、抗感染和抗衰老领域的治疗研究当中，并展现出了巨大的应用前景。

抗肿瘤：在抗肿瘤方面，NK细胞的作用不容忽视。它们能够精准地找到并消灭癌细胞，有效防止癌症的复发和转移。研究表明，NK细胞治疗恶性肿瘤的有效率高达40%-70%。更令人振奋的是，当NK细胞疗法与其他传统治疗方法结合时，治疗效果会呈几何级数增长，大大延长患者的生存时间，并显著提高肿瘤患者的生活质量。最近，在2022年的AACR（美国癌症研究协会）会议上[6]，美国MD安德森癌症中心公布了一项令人瞩目的数据：新型NK细胞疗法治疗淋巴瘤竟然可以达到100%的客观缓解率！

抗感染：除了抗肿瘤，NK细胞在抗病毒和抗感染方面也展现出强大的潜力。作为抗病毒的天然武器，NK细胞的免疫疗法正被积极探索用于治疗各种传染病，包括病毒感染。

2023年1月4日，《科学转化医学》发表文章，NK细胞是抗病毒的天然武器[7]。NK细胞的免疫疗法正被探索用于治疗传染病，包括病毒感染。在新冠病毒感染的研究中，研究人员发现NK细胞在感染的急性期发生了快速变化。这意味着NK细胞在抵抗病毒感染中起到了关键作用。另外多项科学研究表明：NK细胞数量充足且活性更好的患者，病毒载量下降更快，症状或更轻！

抗衰老：NK细胞在抗衰老方面也有着令人瞩目的表现。随着年龄的增长，我们的身体会逐渐出现各种衰老迹象，而NK细胞“杀敌”迅速，可以通过消灭衰老细胞来减缓这一过程。最近的研究更是证实了自体NK细胞输注能够显著缓解T细胞衰老、衰竭，抑制关键成分衰老相关分泌表型（SASP），从而让免疫系统向更年轻的方向发展[8]。

小结

总的来说，NK细胞作为免疫战线上的全能战士，无论是在抗肿瘤、抗感染还是抗衰老方面都展现出了巨大的应用前景。随着研究的不断深入，相信NK细胞在未来医学领域中将发挥更加重要的作用，这一全能战士将为人类健康带来更多的福音！

[1] Klingemann H. (2023). The NK-92 cell line-30 years later: its impact on natural killer cell research and treatment of cancer. Cytotherapy, 25(5), 451–457.

[2] Gong, J. H., Maki, G., & Klingemann, H. G. (1994). Characterization of a human cell line (NK-92) with phenotypical and functional characteristics of activated natural killer cells. Leukemia, 8(4), 652–658.

[3] Arai, S., Meagher, R., & Klingemann, H. (2008). Infusion of the allogeneic cell line NK-92 in patients with advanced renal cell cancer or melanoma: a phase I trial. Cytotherapy, 10(6), 625–632.

[4] Rosenberg, S. A., Lotze, M. T., & Seipp, C. A. (1993). Prospective randomized trial of high-dose interleukin-2 alone or in conjunction with lymphokine-activated killer cells for the treatment of patients with advanced cancer. Journal of the National Cancer Institute, 85(8), 622–632.

[5] Boyiadzis, M., Agha, M., & Whiteside, T. L. (2017). Phase 1 clinical trial of adoptive immunotherapy using "off-the-shelf" activated natural killer cells in patients with refractory and relapsed acute myeloid leukemia. Cytotherapy, 19(10), 1225–1232.

[6] Hong, C. S., Sharma, P., & Boyiadzis, M. (2017). Circulating exosomes carrying an immunosuppressive cargo interfere with cellular immunotherapy in acute myeloid leukemia. Scientific reports, 7(1), 14684.

[7] https://www.aacr.org/about-the-aacr/newsroom/news-releases/natural-killer-cells-complexed-with-a-bispecific-antibody-may-provide-new-treatment-option-for-patients-with-advanced-lymphoma/

[8] Smith, D. M., Schafer, J. R., Tullius, B., Witkam, L., & Paust, S. (2023). Natural killer cells for antiviral therapy. Science translational medicine, 15(677), eabl5278.

[9] Tang, X., Deng, B., & Wang, X. (2022). Characterization of age-related immune features after autologous NK cell infusion: Protocol for an open-label and randomized controlled trial. Frontiers in immunology, 13, 940577.

[10]刘春香,张怡.冷冻保存对NK细胞活率及其肿瘤杀伤效果的影响[J].中国免疫学杂志, 2021, 037(024):3010-3014.DOI:10.3969/j.issn.1000-484X.2021.24.014.