国际巨星罹患僵尸症引发关注！盘点近10年来通过干细胞获益的患者

来源：博雅

日期： 2024.01.10

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引言

近日，国际著名歌星席琳.迪翁罹患僵尸症并深受其扰的新闻引发热议，也一时间激发了人们对僵尸症的讨论。近年来，干细胞移植在自身免疫性疾病的治疗中被广泛应用研究，其中包括僵尸症。本文盘点了近十年来文献报道的受益于干细胞移植技术的僵尸症病例，帮助大家了解这种疾病及其前沿治疗。

根据媒体报道，电影《泰坦尼克号》知名主题曲《我心永恒》的演唱者、国际著名歌星席琳·迪翁，正在遭受罕见病“僵人综合征”的困扰，她难以顺利唱歌，更无法控制肌肉。一时间引发了人们对这种被称为“僵尸症”的罕见病的关注。在细胞科技快速发展的今天，许多过去无计可施的疾病有了新的治疗思路，那么，针对这种罕见的“僵尸症”，目前细胞治疗临床研究中是否已经有成功的案例。本文我们将揭晓。

僵尸症：使患者肌肉僵硬的罕见疾病

僵人综合症（SPS），又称“僵尸症”是一类罕见的自身免疫相关性神经系统疾病，会使患者肌肉僵硬，导致患者出现严重功能障碍。

这种疾病通常起病隐匿。其特征是骨骼肌僵硬、阵发性疼痛性肌肉痉挛，严重时导致功能障碍，导致无法行走和失去自理能力[1]。僵硬主要发生在胸腰椎段椎旁肌肉或腹部肌肉，随着时间的推移逐渐扩散到近端肢体肌肉。

SPS 患者的典型僵硬模式：主动肌（胸腰肌 A）和拮抗肌（腹部 B）同时僵硬，患者 (C) 表现出无法弯曲（图片引用自文献4）

该病运动和感觉检查结果可能正常，大部分患者的免疫组化结果提示具有抗谷氨酸脱羧酶 (GAD) 的自身抗体[2]。GAD 是将谷氨酸转化为抑制性神经递质 γ-氨基丁酸 (GABA) 的关键酶，产生和调节 GABA 的生理水平。

由于 SPS 被认为是一种自身免疫过程，因此包括静脉注射免疫球蛋白、血浆置换和利妥昔单抗[3]在内的免疫调节剂通常被用于控制疾病活动。针对肌肉痉挛，常使用苯二氮卓类药物（例如地西泮或氯硝西泮）和解痉剂（如巴氯芬或丹曲林）达到一定程度的缓解作用。另外，肌内注射肉毒杆菌毒素 A和卡马西平也有应用。

盘点10年来干细胞治疗“僵尸症”的成功案例

近年来，已经有研究人员在研究中使用干细胞来治疗僵人综合症。早在2014年，美国希拉·桑德斯博士首先报道了在加拿大首都Ottawa（渥太华）接受血液和骨髓移植的2件案例[5] ，并将成果发表在《JAMA》杂志上。

2名患者均罹患僵人综合征，身体健康与生活质量受到极大影响。在传统治疗方案无法解决问题的现实背景下，二人在经过免疫消融后分别于2009年5月、2011年5月接受了自体干细胞移植。

2名患者接受免疫消融后进行干细胞移植（图片引用自文献5）

最终，两名患者均处于临床缓解状态，无需持续服用免疫调节或免疫抑制药物，SPS症状完全消失，并且均已恢复到正常的病前功能。

案例1

2005 年 8 月，一名 48 岁的女性因进行性腿部僵硬、反射亢进和反复跌倒而被诊断出患有 SPS，抗 GAD 抗体的滴度为 127 U/mL。在接下来的三年里，患者的症状恶化。她开始使用地西泮、巴氯芬、盐酸替扎尼定和氨己烯酸进行治疗。静脉注射免疫球蛋白、硫唑嘌呤和每月血浆置换的免疫调节只能暂时缓解症状。到 2008 年 11 月，她开始使用地西泮。2009 年 4 月，患者入组。

入组后，首先用环磷酰胺（2.5 g/m 2）动员自体 HSC 移植物，然后静脉注射粒细胞集落刺激因子（10 μg/kg），每天皮下注射，持续 9 天。2009年5月，患者接受了白消安、环磷酰胺和抗胸腺细胞球蛋白的免疫消融，随后回输CD34 +移植物干细胞。

移植后一个月，与 SPS 相关的症状消失。患者不再出现阵发性痉挛。移植后两个月，抗GAD抗体滴度为87 U/mL。地西泮和解痉药在 3 年期间缓慢戒断，并于 2012 年 5 月完全停用。移植后 6 个月，她可以完全活动，并重返工作岗位。移植后 4 年零 8 个月，她一直保持无症状。

案例2

2008 年，一名30 岁的女性诊断出 SPS。之后的两年，她每天接受巴氯芬和地西泮治疗。免疫调节包括每两周静脉注射免疫球蛋白和血浆置换。但痉挛变得更加严重，影响到上肢和呼吸肌，甚至有窒息病史。这之后，患者用盐酸咪达唑仑和异丙酚来缓解症状。

2011年4月，患者用环磷酰胺2.5g/m 2静脉内动员自体HSC移植物，随后每天皮下注射粒细胞集落刺激因子10μg/kg，持续9天。在此过程中她没有出现并发症。2011 年 5 月，她接受了白消安、环磷酰胺和抗胸腺细胞球蛋白的免疫消融，然后回输了 CD34 +选择的自体 HSC 移植物。

她已经一年多没有出现与 SPS 相关的症状，并且正在慢慢减少巴氯芬和地西泮的使用。

2名患者干细胞移植信息（图片引用自文献5）

通过报道，我们可以了解到两名患者均接受了严格的免疫治疗方案，以消除导致 SPS 的破坏性自身免疫。随后输注去除了残留免疫细胞的自体造血干细胞移植物，从而重建初始的自我耐受免疫系统，从而达到SPS症状消失的目的。

2020年，路易斯等人报道了2015 年至 2019 年间在英国NIHR谢菲尔德生物医学研究中心，四名难治性SPS患者接受自体干细胞移植的治疗过程[6]。

这四位病人与上述2例相似，患者均为确诊SPS后，首先进行传统方案治疗后效果不佳，最终接受了自体干细胞移植[6]。

小结

对于难治性 “僵尸症” 患者来说，自体干细胞移植是一种强化但耐受性良好且有效的治疗选择。尽管真正将这项技术运用到临床的案例只有少数，但是这些案例都取得了可喜的成果。随着疾病谱更新与细胞疗法的长足发展，相信干细胞移植会解决更多免疫相关性医疗难题，让我们拭目以待。

[1] Ciccoto G, Blaya M, Kelley RE. Stiff person syndrome. Neurol Clin. 2013;31(1):319-328.

[2] Solimena M, Folli F, Aparisi R, Pozza G, De Camilli P. Autoantibodies to GABA-ergic neurons and pancreatic beta cells in stiff-man syndrome. N Engl J Med. 1990;322(22):1555-1560.

[3] Baker MR, Das M, Isaacs J, Fawcett PR, Bates D. Treatment of stiff person syndrome with rituximab. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2005;76(7):999-1001.

[4] Dalakas, M.C. Stiff-person Syndrome and GAD Antibody-spectrum Disorders: GABAergic Neuronal Excitability, Immunopathogenesis and Update on Antibody Therapies. Neurotherapeutics 19, 832–847 (2022). https://doi.org/10.1007/s13311-022-01188-w

[5] Sanders S, Bredeson C, Pringle CE, et al. Autologous Stem Cell Transplantation for Stiff Person Syndrome: Two Cases From the Ottawa Blood and Marrow Transplant Program. JAMA Neurol. 2014;71(10):1296–1299. doi:10.1001/jamaneurol.2014.1297

[6] Kass-Iliyya L, Snowden JA, Thorpe A, Jessop H, Chantry AD, Sarrigiannis PG, Hadjivassiliou M, Sharrack B. Autologous haematopoietic stem cell transplantation for refractory stiff-person syndrome: the UK experience. J Neurol. 2021 Jan;268(1):265-275. doi: 10.1007/s00415-020-10054-8. Epub 2020 Aug 12. PMID: 32785838; PMCID: PMC7815605.

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