重磅综述：间充质干细胞治疗冠心病应用前景广阔

间充质干细胞治疗缺血性心脏病的研究已经进行了长达20年，获得了很多令人兴奋的临床前数据和临床结果，越来越多的科学家开始关注这个领域，来自国际著名期刊《干细胞转化医学》的一篇综述总结了近些年来间充质干细胞治疗心脏病的基础研究和临床研究的结果，讨论总结道，间充质干细胞治疗心脏病有着非常良好的应用前景。

缺血性心脏病，也就是人们通常称的冠心病，它是一种心肌损害的病症，主要是因为人体心脏冠脉血液循环系统发生改变而造成的，目前研究发现普遍的病因是心血管冠状动脉硬化，冠脉越来越狭小、不顺畅，进而使心脏的血液循环系统遇阻。

根据世界卫生组织（WHO）发布的《2019年全球卫生估计报告》的数据统计，自2000到2019的20年时间里，缺血性心脏病位列全人类致死原因第一位, 占世界总死亡人数的16%，是威胁人类健康的“头号杀手”，并且患病人数呈现明显的增加趋势，20年增加了200多万人。

  图片来自《2021年世界卫生统计》

 对大部分晚期心脏病患者来说，心脏移植是其惟一选择，但供体缺乏、长期使用免疫抑制剂的不良反应、预后的不确定性以及费用高昂等原因严重影响患者的生活质量和生存率。随着细胞疗法的技术不断发展，干细胞疗法为缺血性心脏病提供了新的思路。

https://stemcellsjournals.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/sctm.19-0340

间充质干细胞获取相对容易，免疫源性低，在体外培养容易大量扩增且仍然保留“干细胞”特性，而成为修复损伤心肌的最佳候选细胞。

关于间充质干细胞和祖细胞刺激心脏再生能力已经研究了20年，多项临床前数据和临床研究结果表明间充质干细胞治疗心脏病有着非常良好的应用前景。

间充质干细胞由于具备分化成成体细胞的潜能，目前多项研究表明通过富含多种生长因子培养基定向的诱导，可以使间充质干细胞分化成不同类型的心肌细胞，用于心脏的修复[1]。

  图片来自文献【1】

早在2004年的一项研究中，研究人员发现在小鼠体内和体外模型中，心肌梗死后都可以通过动员非造血间充质干细胞分化成心肌细胞，达到治疗疾病的目的【2】。

图片来自文献【2】

随后，在2010年，研究人员利用与人类心脏最为相近的猪的模型中验证了间充质干细胞可以刺激心脏细胞的增殖和分化这一结论，在这项研究中还发现间充质干细胞可以分化成肌细胞和血管，并且具有调节心肌细胞生长发育的功能【3】。

目前研究还发现间充质干细胞还可以分泌多种细胞因子和生长因子，这些因子以可溶性形式被释放，并在外泌体和细胞外囊泡(EVs)中释放。

截止到目前已经有关于间充质干细胞分泌因子的30多项研究被开展，鉴定出多种因子具有潜在的治疗心脏病的功能。

多个课题组已经报道间充质干细胞分泌的生长因子对心脏修复和再生有很大的益处。在急性MI大鼠模型中，使用来自培养间充质干细胞的培养基能够使大鼠保持心肌收缩能力，抑制心肌细胞的凋亡，并促进受损组织中形成新血管的形成【4】。                                             

最近的研究表明，间充质干细胞 的治疗效果在很大程度上是由于其分泌的囊泡和外泌体。

最近的一项研究表明，间充质干细胞释放出富含miR-22的外泌体，这些外泌体可以通过共培养的心肌细胞的胞吞作用进入细胞内。miR-22通过与甲基CpG结合蛋白2 (Mecp2) 的相互作用阻止心肌细胞的凋亡【5】，另一个课题组也报道了间充质干细胞分泌的外泌体可以通过不同的调控机制减少心肌细胞的凋亡。

在多种动物模型实验中都表明间充质干细胞治疗缺血性心脏病具有良好的效果。自2011年以来，开展了多项关于间充质干细胞治疗缺血性心脏病的临床研究，并取得了一些积极有效的结果。

同时数据表明间充质干细胞治疗缺血性心脏病具有很高的安全性，在一项包含有轻度、中度至重度心绞痛的31名患者实验中。间充质干细胞通过心肌内注射递送至体内，所有实验者接受6个月的随访。期间没有出现与细胞实验相关的室性心律失常或其他主要不良心脏事件【6】。

多项研究表明，间充质干细胞治疗后，能明显改善心脏功能，减少心肌梗死面积，明显降低心肌梗死复发率和死亡率。

截止2021年6月，在美国国立卫生研究院的临床试验注册网站（clinicaltrials.gov）上有关间充质干细胞治疗缺血性心脏病临床项目达到56项。近几年来呈现不断增多的趋势，显示出巨大的应用潜力和前景。

目前大量的实验证据表明，在体内和体外间充质干细胞都表现出良好的缺血性心脏病的治疗效果。

备注：表格内容整理自Stem Cell Translational Medicine，具体项目信息可以利用编号在clinicaltrials.gov网站上查询

然而，不同的研究结果表明患者的个体差异、不同的细胞培养方式、移植方式和剂量、试验观测数据基准线不同等因素可能都会影响到研究结果，多数研究缺乏系统性的对照和长期随访结果，并且间充质干细胞发挥作用的具体机制尚有待进一步探讨，未来仍然需要大量的临床实验证据。

总体来说，间充质干细胞治疗缺血性心脏病的安全性和可行性都已经得到证实，前期广阔。

参考文献：

【1】Ward MR, Abadeh A, Connelly KA. Concise Review: Rational Use of Mesenchymal Stem Cells in the Treatment of Ischemic Heart Disease. Stem Cells Transl Med. 2018 Jul;7(7):543-550.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29665255/

【2】Kawada H. Nonhematopoietic mesenchymal stem cells can be mobilized and differentiate into cardiomyocytes after myocardial infarction. Blood 2004;104:3581–3587.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15297308/

【3】 Leiker M, Suzuki G, Iyer VS et al. Assessment of a nuclear affinity labeling method for tracking implanted mesenchymal stem cells. Cell Transplant 2008;17:911–922.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19069634/

【4】Takahashi M, Li TS, Suzuki R et al. Cytokines produced by bone marrow cells can contribute to functional improvement of the infarcted heart by protecting cardiomyocytes from ischemic injury. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2006;291:H886–H893.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16603697/

【5】 Feng Y, Huang W, Wani M et al. Ischemic preconditioning potentiates the protective effect of stem cells through secretion of exosomes by targeting Mecp2 via miR-22. PLoS One 2014;9:e88685.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24558412/

【6】 Friis T, Haack-Sørensen M, Mathiasen AB et al. Mesenchymal stromal cell derived endothelial progenitor treatment in patients with refractory angina. Scand Cardiovasc J 2011;45:161–168

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21486102/