如何提高干细胞治疗脑损伤的效果？科学家找到新方法

日前，发表在《Int. J. Mol. Sci》杂志上的研究揭示了通过基因修饰的方式可以提高间充质干细胞（MSC）治疗脑损伤的效果[1]。这对于干细胞治疗脑损伤的临床应用发展来说具有重要意义。

创伤性脑损伤(Traumatic brain injury, TBI)是最常见的头部损伤形式，据估计，全球每年有超过1000万人因创伤性脑损伤而死亡或住院。

TBI的主要原因是交通事故、跌倒和暴力。虽然脑外伤的发病率与年龄和性别无关，但以20 ~ 30岁的男性脑外伤发病率最高。

由于创伤性脑损伤的多因素和异质性，在不同部位和不同时间点会出现不同的表现形式，所以对创伤性脑损伤的单靶点治疗通常是无效的。因此，一个理想的治疗策略应该是多靶点同时作用，以诱导TBI的有效治疗。

图片来自文献[1]

近年来，研究发现，间充质干细胞分泌神经营养因子和其他神经保护因子，基于间充质干细胞的治疗是一个有希望的多靶点、同时作用的治疗选择[1]。

间充质干细胞作为一种新兴的中枢神经系统疾病和损伤（如脊髓损伤、多发性硬化症、缺血性脑卒中、TBI等）的治疗干预手段，受到了人们的关注。

间充质干细胞被认为是很有前途的临床治疗细胞，因为它们易于分离，具有免疫抑制的特点，能够用于异体移植而无需免疫抑制，并且没有伦理争议。

间充质干细胞的作用机制取决于其向受伤组织的归巢能力和分泌营养因子以促进内源性修复过程。

图片来自文献[1]

间充质干细胞最常见的分泌因子有脑源性神经营养因子(BDNF)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、胶质细胞系源性神经营养因子(GDNF)、神经生长因子(NGF)和血管内皮生长因子(VEGF)。

研究发现，间充质干细胞释放的因子可减轻局部炎症，降低自由基水平，抑制凋亡，促进损伤组织干细胞的血管生成、增殖和分化。

然而，间充质干细胞在体内的治疗效力受到其生存能力、归巢能力以及损伤组织中细胞的功能的影响。

近年来，生物学、分子生物学和基因工程的发展为提高间充质干细胞的治疗效果开辟了新途径。基因修饰间充质干细胞可以使其增强生存、归巢和持续释放治疗因子的能力[2]。

间充质干细胞的基因修饰主要是过表达一些因子，这些因子对治疗效果至关重要，可以是增强间充质干细胞的归巢和存活的蛋白质，或者是促进损伤部位恢复的营养因子。

因此，过度表达那些具有抗炎和神经保护作用的因子，是一种特别有前途的创伤性脑损伤的治疗方法。

最近的一项研究表明，在大鼠TBI模型中，使用基因修饰的间充质干细胞（使其过表达IL-10），可以通过减少炎症反应、防止细胞凋亡和组织丢失 [5]。

图片来自文献[1]

另一个方式是通过基因修饰的方法来增强通间充质干细胞对受伤组织的归巢能力。间充质干细胞可以迁移到TBI损伤部位。最近的一项研究表明，通过基因工程在间充质干细胞中过表达FGF21，增强了其在体外的迁移能力，并提高了间充质干细胞向TBI小鼠损伤部位的归巢能力[6]。

基因修饰间充质干细胞治疗创伤性脑损伤仍然还有许多问题需要探讨，包括一些与基因修饰相关的风险，以及间充质干细胞分化能力、扩散能力、归巢能力和给药途径等因素。

目前，绝大多数间充质干细胞治疗TBI的临床试验尚未发现严重的不良事件。许多研究已经总结了基因修饰间充质干细胞治疗TBI的有益效果，它有望成为一种可以提供间充质干细胞治疗TBI的新途径。

未来的努力方向是将这种方法转化到临床上，并在人体试验中证实安全性和有效性，最终为TBI提供安全且有效的靶向治疗。

参考文献：

1. Rami Ahmad Shahror, Chung-Che Wu, Yung-Hsiao Chiang, Kai-Yun Chen. Genetically Modified Mesenchymal Stem Cells: The Next Generation of Stem Cell-Based Therapy for TBI. Int J Mol Sci.2020 Jun 5;21(11):4051. doi: 10.3390/ijms21114051. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32516998/

2.Somayaji M.R., Przekwas A.J., Gupta R.K. Combination Therapy for Multi-Target Manipulation of Secondary Brain Injury Mechanisms. Curr. Neuropharmacol. 2018;16:484–504. doi: 10.2174/1570159X15666170828165711. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28847295/

3.Wang F., Tang H., Zhu J., Zhang J.H. Transplanting Mesenchymal Stem Cells for Treatment of Ischemic Stroke. Cell Transpl. 2018;27:1825–1834. doi: 10.1177/0963689718795424. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30251564/

4. 121. Peruzzaro S.T., Andrews M.M.M., Al-Gharaibeh A., Pupiec O., Resk M., Story D., Maiti P., Rossignol J., Dunbar G.L. Transplantation of mesenchymal stem cells genetically engineered to overexpress interleukin-10 promotes alternative inflammatory response in rat model of traumatic brain injury. J. Neuroinflammation. 2019;16:2. doi: 10.1186/s12974-018-1383-2. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30611291/

5. 124. Wang X., Zhu Y., Sun C., Wang T., Shen Y., Cai W., Sun J., Chi L., Wang H., Song N., et al. Feedback Activation of Basic Fibroblast Growth Factor Signaling via the Wnt/beta-Catenin Pathway in Skin Fibroblasts. Front. Pharm. 2017;8:32. doi: 10.3389/fphar.2017.00032. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28217097/

6. 75. Zhang Z.X., Guan L.X., Zhang K., Zhang Q., Dai L.J. A combined procedure to deliver autologous mesenchymal stromal cells to patients with traumatic brain injury. Cytotherapy. 2008;10:134–139. doi: 10.1080/14653240701883061. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18368592/