2年临床随访结果：首例胎盘干细胞移植治疗婴儿支气管发育不良

支气管肺发育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）是早产婴儿的常见并发症，特别是孕期少于28周过于早产的婴儿。

支气管肺发育不良是导致新生儿死亡的重要原因之一，也是早产儿常见的慢性肺疾病。支气管肺发育不良在新生儿期和幼儿期对婴儿的健康有显著的影响，导致长期呼吸问题的风险增加，如反应性气道疾病、肺功能受损和运动不耐受等。

严重的支气管肺发育不良与儿童发育迟缓和其他神经疾病有关。支气管肺发育不良在1967年被首次报道，五十余年中缺乏有效的治疗方法。高氧浓度、气压伤、容积伤和感染是导致早产儿发育不成熟肺损伤的重要原因。支气管肺发育不良的治疗相当棘手，可能会反复感染、缺氧，需要长时间住院治疗、吸氧，甚至气管插管，但吸氧时间过长，会对视网膜造成损伤。

支气管肺发育不良除了积极治疗外，预防尤为重要。常用的措施有：

1．产前应用皮质类固醇可降低其发生，皮质类固醇及促甲状腺释放激素可促使胎儿肺成熟，预防效果更佳。

2．生后早期使用地塞米松治疗重症RDS可减轻肺损伤。

3．肺泡表面活性物质替代治疗可降低本病发生。

4．早期使用鼻塞CPAP及较高的吸入气体温度（36.5℃以上），以利湿化，可减少本病发生及减少机械通气时间。

5．高频通气可减少本病发生。

6.维生素A早期作用，吲哚美辛关闭PDA，原发病治疗，感染的控制均有利于减少本病的发生。

如果能够在孕期对支气管发育进行矫正，那么患儿就能够在初生时拥有健康的身体，免去治疗的痛苦，而这就寄希望于干细胞移植治疗。

临床前试验表明间充质干细胞、胎盘干细胞有助于改善支气管肺发育不良小鼠的肺部结构和功能。胎盘羊膜中有一种特殊类型的干细胞——人羊膜上皮细胞（h AEC），其来源丰富可靠。羊膜中的干细胞和类干细胞具有免疫豁免性和免疫调节性，这意味着移植后宿主排斥的风险很低，细胞可以存活对疾病进行修饰。小鼠实验显示，人羊膜上皮细胞可以预防肺泡简化和肺部炎症（支气管肺发育不良的两大标志），预防肺动脉高压（支气管肺发育不良的关键后遗症）。

澳大利亚团队对5名患有支气管肺发育不良的婴儿（出生时孕期<28周），在孕期36周后进行静脉回输人羊膜上皮细胞，浓度为1*10^6 cells/kg，随访研究达到2年。在6、12、18和24个月时，对任何不良事件、生长和呼吸、心脏和神经发育结果进行评估。

5名婴儿在2岁时都存活。停止吸氧的中位时间为24个月。其中2名婴儿患有肺动脉高压，到2岁时已经缓解。脑部核磁共振显示1名婴儿正常，2名有轻度到中度的白质丢失。神经残疾的诊断显示1名有偏瘫性脑瘫，3名全身发育迟缓，3名严重听力损失。没有观察到肿瘤形成的迹象，没有发生可归因于胎盘羊膜上皮细胞给药导致的长期不良事件。

结果表明，人胎盘羊膜上皮细胞移植治疗新生儿支气管肺发育不良具有可行性和安全性。

实际上，干细胞治疗支气管肺发育不良的探索早已有之。目前利用干细胞治疗支气管肺发育不良的临床试验主要集中在脐带来源的间充质干细胞及骨髓来源的间充质干细胞等。

在国际临床试验注册平台(https://www.who.int/ictrp/unambiguous_identification/utn/en/)进行注册的临床研究主要来自中国、韩国和美国。截止至2018年12月，韩国首尔已经完成所申请的3个相关干细胞临床研究项目；芝加哥拉什大学医疗中心已经完成所申请的1个项目。

韩国首尔进行的一项单中心开放标签的临床Ⅰ期试验(NCT01297205)，共纳入了9例具有支气管肺发育不良高危因素的早产儿，平均胎龄为25周，平均出生体重为793 g，平均日龄为10 d，采用间充质干细胞通过气管内途径给予试验组患儿干细胞治疗，其中3例接受低剂量干细胞(1000万/kg)治疗，6例接受高剂量干细胞(2000万/kg)治疗。

干细胞治疗后7天患儿气道分泌物中的细胞因子水平较对照组显著降低；随访到84 天时试验组与对照组相比，其严重不良反应及剂量限制性毒性差异无统计学意义。

Ⅱ期临床试验(NCT01632475)的结果发表在Journal of Pediatrics杂志，研究总结了随访至纠正年龄2岁时试验组及对照组患儿的呼吸系统结局、生长情况及神经系统结局，试验组除1例患儿因败血症继发弥散性血管内凝血死亡外，其余8例患儿均未出现生长发育迟缓及神经系统并发症，纠正年龄18~24个月时试验组患儿的平均体重显著高于对照组。

该研究中接受干细胞治疗的患儿出院后均未再接受氧疗，而对照组有22%的患儿出院后需家庭氧疗。2019年，国内《儿科药学杂志》发表了“脐带间充质干细胞移植防治早产儿支气管肺发育不良的临床研究”。

试验纳入孕周<32周、体重<1500g、明确诊断为支气管肺发育不良并接受机械通气治疗的早产儿18例，根据患儿家长意愿分为治疗组和对照组，经过气管内滴入脐带间充质干细胞。结果显示，脐带间充质干细胞移植可通过降低炎性反应、促进保护性因子的分泌等机制防治早产儿支气管肺发育不良的发生, 该方法安全有效、值得推广。

支气管肺发育不良是早产儿最常见的并发症之一,这种病辅助用氧时间长,严重影响患儿的肺功能,给家庭和社会带来沉重的负担。临床前和临床试验结果都表明干细胞移植治疗支气管肺发育不良具有可行性、安全性和一定的治疗效果，而羊膜细胞移植临床试验的结果更是扩展了可移植的干细胞种类，期待着干细胞治疗给我们带来更多的惊喜和希望。

参考文献：

1.  包蕾,史源.间充质干细胞移植治疗新生儿支气管肺发育不良:机遇与挑战[J].中国当代儿科杂志,2019,21(7):619-623.

2. 王燕,姚国,耿晓萌, 等.脐带间充质干细胞移植防治早产儿支气管肺发育不良的临床研究[J].儿科药学杂志,2019,25(3):17-21.

3. 隐藏的凶手——支气管肺发育不良

4. Malhotra, A,  Lim, R,  Mockler, JC,  Wallace, EM.  Two‐year outcomes of infants enrolled in the first‐in‐human study of amnion cells for bronchopulmonary dysplasia. STEM CELLS Transl Med.  2019; 1– 6.

5. Chang YS, Ahn SY, Yoo HS, et al. Mesenchymal stem cells for bronchopulmonary dysplasia:phase 1 dose-escalation clinical trial[J]. J Pediatr, 2014, 164(5): 966-972.

6. Ahn SY, Chang YS, Kim JH, et al. Two-year follow-up outcomes of premature infants enrolled in the phase Ⅰ trial of mesenchymal stem cells transplantation for bronchopulmonary dysplasia[J]. J Pediatr, 2017, 185: 49-54.