《财新周刊》：干细胞商业化前夜

        干细胞被认为是不治之症后的救命稻草，在经历了野蛮生长后，人们意识到对这种本源细胞还有太多未知，它何时才能真正造福人类？

以下为从财新报道干细胞研究和商业化进程中摘取的部分内容：

        人体中200多个不同组织，包括了千万亿个细胞，这些细胞都是由胚胎中的干细胞分化发育而来。在大部分干细胞转化为普通细胞后，在人体内，还是有极少量的细胞保持了增殖和形成其他类型细胞的能力，这就是成体干细胞。

        成体干细胞虽不似胚胎干细胞一样全能，可以分化为人体所有类型的细胞，但也能分化为多种类型的细胞，修复受损的组织。

        经过化学或电刺激，干细胞可以被诱导分化为各种组织细胞，再移植给病人，这为一些在传统医学看来的不治或难治之症，比如糖尿病、心血管疾病、肝衰竭、脊髓损伤、帕金森，带来了治愈的希望，被绝望中的病人看作是后一根救命稻草。

救命稻草

        2007年11月，借与国际干细胞研究协会（ISSCR）合作举办上海国际干细胞研讨会的契机，在裴钢院士的领导和支持下组建了全国个干细胞领域的专业学术组织——中国细胞生物学会干细胞生物学分会，徐国彤担任首任会长。

        徐国彤介绍，其实，干细胞有很多种，包括胚胎干细胞、诱导性多能干细胞（iPS细胞）、成体干细胞等，各种干细胞的特性和功能不同，从临床角度看，不同疾病或同一疾病的不同阶段，治疗所需要的细胞也会有所不同。

        相比胚胎干细胞和iPS细胞这类全能性干细胞，成体干细胞的增殖能力和分化潜能都相对小。机体组织中大多被证实有干细胞存在，如骨髓、血液、脐带、脂肪、牙齿、眼角膜缘等组织。人体每天有大量细胞死亡，由组织中的成体干细胞来完成补充。

        目前干细胞界的共识是，成体干细胞的治疗效果可能不亚于胚胎干细胞或iPS细胞，而且其治疗机制可能更为复杂。

        虽然简单的成体干细胞移植很可能引发免疫排斥反应，但通过适当安排，也可供多个人使用。国内为数不少的商业性干细胞库就储存了大量的成体干细胞——这是许多人为自己保留的救命干细胞。

        不过，山中伸弥近期在接受《纽约时报》专访时表示，人类疾病种类繁多，干细胞治疗仅仅只能够解决其中一小部分。一些疾病的发生是因为其中一种细胞失活，例如帕金森症、心脏衰竭。对于这类疾病的治疗，常常可以借助干细胞技术。但很多疾病涉及多种细胞的功能紊乱，这是干细胞不能解决的。

“乱世用重典”

        2011年3月，财经周刊曾以“干细胞黑市”报道了当时干细胞医疗的乱象，许多传统手段无法医治的疑难病症，包括血液病、肾病、肝病、神经性疾病、自闭症等，都有医院宣称可以用干细胞治疗。市场上充斥着各种违法诊治行为，几乎可以包治百病，凭空收取患者高额费用。《自然》杂志自2009年以来，几乎每年都会撰文批评中国的干细胞治疗泛滥成灾。

        2015年7月，国家卫计委和食药监总局联合印发《干细胞临床研究管理办法（试行）》，再加上《干细胞临床试验研究基地管理办法（试行）》和《干细胞制剂质量控制和临床前研究指导原则（试行）》，中国从监管层面正式探索干细胞行业的整体系统构建，并明确规定开展干细胞临床研究的医疗机构，不得向受试者收取干细胞临床研究相关费用，不得发布或变相发布干细胞临床研究广告。

        “没有经过严格临床试验的干细胞治疗技术直接用于人，存在巨大风险。”从事干细胞技术研究的博雅控股集团董事长许晓椿对财新记者说，当时只要会培养干细胞的实验室，不少就在生产细胞用于临床，就好比家里买个烧杯就开始生产用于人的药品，这是非常大的风险。其实作为细胞类药物，就应该按照药物的高质量标准来管理。“中国的企业和科学家们应该高度自律。”他说。

        2016年6月，国家卫计委和食药监总局公布了首批通过备案的30家干细胞临床研究机构，包括北京协和医院、北大人民医院、北医三院等著名医院。2017年4月，国家监管部门开放第二批医疗机构的备案申请，到11月又有72家医院通过备案。目前中国可进行干细胞临床研究的机构已超过100家。

        在徐国彤看来，国家能及时梳理干细胞医疗应用的管理，虽然短期内影响了干细胞产业和临床研究的发展，但能规范发展干细胞储存、制品研发及临床试验，有利于干细胞产业和干细胞医学应用的长期健康发展。

        “现在问题是，虽然获批的符合基本要求的医院超过了100家，但备案的临床研究项目还太少。一方面是说起来很多干细胞临床研究没有地方做，一方面却是申报的干细胞临床研究项目不足。”他说。

曙光初现

        中科院遗传与发育生物学研究所的戴建武研究员是该专项“人工组织器官构建”项目的首席科学家。目前他们的子宫壁再生生物材料已进入多中心临床研究阶段，将为子宫壁损伤的不孕患者提供一种有效的治疗手段。

        戴建武透露，现在还在做多中心临床试验，采用的是患者自体干细胞，如果采用异体干细胞，就要把干细胞做成药。目前国内还没有干细胞制品类药物。在他看来，间充质干细胞是有希望的干细胞制品类药物，一方面来源丰富，脐带、胎盘、脂肪中都有，另一方面间充质干细胞特性大体相似，作用机理比较清楚，相对容易标准化。

        另外，间充质干细胞不仅具有较强的自我更新和多向分化能力，而且获取方法简单、体外培养容易、免疫原性低且具有免疫调节作用。

        干细胞治疗眼病的前景看好，也是干细胞治疗应用的突破口。例如角膜损伤或疾病的干细胞治疗，长的已经超过10年。角膜病的干细胞治疗操作直观而方便，疗效观察也容易。

        干细胞治疗肝硬化、肺纤维化等疾病的临床研究也已开展，并且应该取得较好的效果，科研论文也在陆续发表，都是比较有希望的项目。干细胞治疗帕金森的临床研究工作也有多家在开展，但效果差别很大，有的好转，有的则继续恶化。

效果vs.安全

        2017年6月，《自然》杂志曾经报道了即将在中国开展的首个使用人类胚胎干细胞的临床试验。这次在河南省郑州大学附属医院开展的临床试验包括两个项目，在项试验中，医生将向帕金森症患者的脑中注射衍生自胚胎干细胞的神经前体细胞；另一项试验，将会把胚胎干细胞衍生的视网膜细胞移植到老年性黄斑变性患者的眼睛中。

        中国科学院动物研究所的周琪院士领导这两项研究。他们共选出了十位与细胞库中的胚胎干细胞匹配的患者，以减小患者排斥细胞的风险。

        由于考虑到胚胎干细胞的致癌性问题尚未被学术界攻克，做药出身的许晓椿为博雅控股集团干细胞研究选择的重点，还是以成体干细胞为主，具体来说包括了造血干细胞和间充质干细胞。

        目前，博雅控股集团在美国已经有细胞药物被批准上市，有的干细胞治疗已经在美国进入二期、三期临床，三期临床的干细胞临床治疗是针对外周血管炎导致的下肢病变，一种利用自体细胞治疗难愈性创伤的细胞类产品已经被美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准上市，并获得美国政府每例病人1141美元的补贴。

        “我们尚没有推动胚胎干细胞进入临床，因为还没有充分证据证明胚胎干细胞能够克服畸胎瘤的安全性问题。因此我们从事的是更为安全的成体干细胞研究和应用。未来如果胚胎干细胞的安全性问题可以解决的话，会有不少前途。”许晓椿说。

        当然许晓椿并不反对当前科学家对于胚胎干细胞进行研究。“各个实验室的策略不同，现在技术不成熟未必代表未来成不了。”他介绍，从事胚胎干细胞并获得成功的企业不多，好几个早年从事该领域研究和临床应用的企业都已破产或者转型。

        “当时发表的学术论文很多，但科学上的成功并没能终变成成功的药物。”他说，“科学研究和临床应用是有区别的，安全性是一个重要因素，很多学术性的问题在科学上有着重要意义，但这和在临床上是否安全和有效是两码事。”

        戴建武也未尝试过胚胎干细胞治疗，在他看来，胚胎干细胞的定向分化问题仍未解决。“不能定向分化成特定细胞，本身就是一个风险。科学家也在研究如何帮助定向分化，但发现越做，要改进的地方越多。”

如何走出实验室

        从上世纪90年代在美国华盛顿大学医学院学习和研究开始，许晓椿专注的领域包括骨髓移植和T细胞免疫，后来到辉瑞公司从事药物研发，在自己创办博雅控股集团后，走的依然是药物研发的高标准。“细胞治疗不是简单的实验室技术，而是一个细胞类药物，既然是给人使用，从质量标准角度就应该作为药品管理。”

        而在他看来，现在干细胞领域面临的问题，就是虽然从事药品研究的人对药物的质量标准已经有了长期形成的标准概念，但从事细胞治疗产业的，包括干细胞和免疫治疗研究的，代表着一种新的领域，大部分该领域的人员和机构并没有药物质量标准这个概念。“实验室技术的易得性，大大降低了进入细胞治疗这个行业的门槛。”

        但现实情况是，从美国FDA监管部门的角度，目前对于干细胞治疗仍然实行类似于药物一样严格的标准。“从实验室标准到临床标准的差别很大。”他说，干细胞医疗大的挑战，就是过度相信实验室的成果不经过严格的临床试验就能够直接变成干细胞药物。

        澳大利亚、美国、韩国和加拿大四个国家已有干细胞药物获得批准，国内尚无一例。许晓椿认为，未来会有越来越多的细胞类药物被批准，而细胞治疗需要关注的另一个问题是专利保护问题，“如果没有形成专利保护的机制，那么一个再好的行业，也会成为山寨成风，劣币驱逐良币的恶性竞争市场”。

        而对于相对比较安全的间充质干细胞领域，戴建武介绍，也存在一些问题。“有些试验效果不明显，很难重复。而且很多临床试验不是按照多中心、随机对照做的，因为这样做成本太高，比做药要贵得多，许多公司都不愿意做。”

        以他们在南京鼓楼医院的临床试验为例，近200个病人就要花上千万元。现在戴建武大的忧虑，是课题花了国家大量的投入，也产生了一些成果，但如何帮助更多的病人，大规模的干细胞专项支持了众多的干细胞临床研究，到底能走多远、出口在哪、后产品在哪里，还是个大问号。

        “我们做临床研究的每一个入组病例，病人必须知情免费，我们都要自己贴钱，做的再多就没钱了。我们考虑，企业能否接过去。但是企业需要支持取证、推广，多少企业愿意走这么长的道路，它们更喜欢成分效果非常明确的化学药。”他说，这样后又回到一个怪圈，国家的项目花了那么多钱，但能入组的病人非常有限，可能还有数百万病人等着。“干细胞治疗必须做成药，但做成药的道路怎么走，感觉前途就渺茫，企业就不敢把真金白银放进去”。

        目前，国外已经有些产品，包括韩国、日本、美国都有。戴建武感觉，国外的投资者愿意做长线投资的人还是比较多，国内的投资者恨不得明年就赚个大金娃娃。在他看来，怎么把成果变成产品，有很多需要磨合的东西。任何一个干细胞的药，成本要非常高。

        细胞治疗刚起步，价格都很昂贵，但积极意义是研究人员找到了其他方法无法治疗的新方法。戴建武希望能够有针对干细胞治疗的引导基金，“不是给了课题就够了”。