左心室功能紊乱影响间充质干细胞的修复能力

        心衰是人类健康的头号杀手，而中国已经成为全球心衰患者人数最多的国家。缺血性损伤（如心梗）是导致心衰的主要原因。虽然急性心梗直接介入手术可实现早期血运重建，却只能挽救顿抑缺血心肌，而已经坏死心肌将被纤维结缔组织替代形成疤痕。由于心脏自身的再生能力较弱，因此利用自体来源的其他组织的干细胞治疗心梗成为心脏再生领域的圣杯。

        间充质干细胞是干细胞家族的重要成员，具有免疫调节、组织修复等功能，在临床上具有广泛的应用前景，包括心梗治疗。然而，间充质干细胞的特性跟体内微环境密切相关。很多组织损伤往往伴随慢性炎症，因此有必要研究慢性炎症对间充质干细胞治疗效果的影响。近日，以色列特拉维夫大学的Jonathan Leor教授团队发现左心室功能紊乱会导致心脏来源的间充质干细胞（cardiac mesenchymalstromal cells，cMSCs）具有促进炎症反应特性，进而影响其心肌修复能力，相关结果发表在国际心血管顶级期刊《Circulation》上1。

        Jonathan Leor教授团队首先通过冠状动脉结扎建立小鼠心梗模型，然后分别分离心梗和对照小鼠的cMSCs。他们注意到心梗小鼠的cMSCs增殖速度更快，并且分泌更多的炎症因子（IL-1α、IL-1β、IL-6、TNF-α）。此外，心梗小鼠的cMSCs分泌的巨噬细胞招募因子（RANTES、MIP1-α、MCP-1）含量更高。他们将心梗和对照小鼠的cMSCs移植到心梗小鼠，28天后发现心梗小鼠的心脏功能并无改善，而且心梗小鼠的cMSCs反而使前壁厚度变薄，不但没有缓解病情，反而使其加重。

        由于MSCs表达TLR4，而TLR4可以介导炎症反应，因此Jonathan Leor教授团队进一步研究TLR4野生型和敲除小鼠的cMSCs。他们发现，TLR4敲除小鼠的cMSCs增殖速度变慢，而且分泌的炎症因子（IL-1α、IL-1β、IL-6、IL-12）和巨噬细胞招募因子（GM-CSF、RANTES）含量变低。相反，TLR4敲除小鼠的cMSCs分泌更多的炎症抑制因子（IL-10）。

        接下来，他们分别将TLR4野生型和敲除小鼠的cMSCs移植到心梗小鼠，7天后发现TLR4敲除小鼠的cMSCs可以显著减少左心室舒张末期内径和容积，而野生型小鼠的cMSCs并无效果。组化结果显示，移植TLR4敲除小鼠的cMSCs可以增加前壁厚度，减小疤痕组织的长度和面积。此外，在TLR4敲除小鼠的cMSCs中CD47阳性细胞的比例更高。CD47可以抑制巨噬细胞的吞噬作用，因此疤痕组织中存活的TLR4敲除小鼠的cMSCs数目更多。

        Jonathan Leor教授的研究结果表明，间充质干细胞的来源和移植部位微环境决定其特性及治疗效果。因此，在设计间充质干细胞的临床治疗方案时，必须考虑这些因素，实现治疗效果的最优化。

        利用全自动骨髓单核细胞分离技术（SurgWerks平台），博雅控股集团旗下的CESCA公司已完成1例自体骨髓单核细胞治疗心梗的研究，两年的回访结果显示患者无任何副作用，并且心脏功能得到部分恢复，左心射血分数提高了24%，相关研究结果已经发表在国际杂志《International Journal of the Cardiovascular Academy》上2。基于上述临床实验的结果，英科博雅集团旗下的CESCA公司正在开展自体骨髓单核细胞治疗急性心梗的I/II期临床实验，ClinicalTrials注册号为NCT015361063。

参考文献

1. Naftali-Shani et al. Left Ventricular Dysfunction Switches Mesenchymal Stromal Cells Towardan Inflammatory Phenotype and Impairs Their Reparative Properties viaToll-like Receptor-4. Circulation. 2017 Mar 29.
 
 2. Sanghi et al. Autologous bone marrow concentrate enriched in progenitor cells — Anadjuvant in the treatment of acute myocardial infarction. International Journal of the Cardiovascular Academy. 2016 (2) 77–83.
 
 3. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01536106?term=NCT01536106&rank=1